Adenoviirusepõhiste COVID-19 vaktsiinide (nagu Oxford AstraZeneca) tulevik hiljutiste leidude valguses verehüüvete haruldaste kõrvaltoimete põhjuste kohta

Kolm adenoviirust, mida kasutatakse vektoritena COVID-19 vaktsiinide tootmiseks, seonduvad trombotsüütide faktoriga 4 (PF4), valguga, mis on seotud hüübimishäirete patogeneesiga. 

Adenoviirusel põhinev COVID-19 vaktsiinid nagu Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 kasutavad külmetuse nõrgendatud ja geneetiliselt muundatud versiooni viirus adenoviirus (DNA viirus) vektorina uudse koronaviiruse nCoV-2019 viirusvalgu ekspressiooniks inimkehas. Ekspresseeritud viirusvalk toimib omakorda antigeenina aktiivse immuunsuse arendamiseks. Kasutatav adenoviirus on replikatsioonivõimetu, mis tähendab, et see ei saa paljuneda inimkehas, kuid vektorina annab see võimaluse transleerida inkorporeeritud geeni, mis kodeerib uudset Spike'i valku (S). koronaviirus¹. Muud vektorid, näiteks inimene adenoviirus tüüp 26 (HAdV-D26; kasutatakse Jansseni COVID vaktsiini jaoks) ja inimene adenoviirus genereerimiseks on kasutatud ka tüüpi 5 (HAdV-C5). vaktsiinid SARS-CoV-2 vastu. 

Oxfordi/AstraZeneca COVID-19 vaktsiin (ChAdOx1 nCoV-2019) osutus kliinilistes uuringutes tõhusaks ja sai mitme riigi reguleerivate asutuste heakskiidu (Ühendkuningriigis sai MHRA heakskiidu 30. detsembril 2020). Erinevalt teisest COVID-19 vaktsiinist (mRNA vaktsiin), mis sel ajal saadaval oli, arvati, et sellel on ladustamise ja logistika osas suhteline eelis. Peagi sai sellest kogu maailmas pandeemiavastases võitluses põhivaktsiin ja see aitas oluliselt kaasa inimeste kaitsmisele COVID-19 eest kogu maailmas.  

Siiski kahtlustati võimalikku seost AstraZeneca COVID-19 vaktsiini ja verehüüvete vahel, kui ELis ja Suurbritannias teatati umbes 37 harvaesinevast verehüüvete juhtudest (rohkem kui 17 miljonist vaktsineeritud inimesest). Selle võimaliku kõrvalmõju valguses hiljem Pfizeri või Moderna mRNA Vaktsiinid soovitati² kasutamiseks alla 30-aastastel. Kuid kui harvad on hüübimishäired, nagu trombotsütopeenia sündroom (TTS), seisund, mis sarnaneb hepariinist põhjustatud trombotsütopeeniaga (HIT), mida täheldatakse inimestel, kellele on manustatud AstraZeneca COVID-19 vaktsiini, mis kasutab ChAdOx1 (šimpans). adenoviirus Y25) vektor on põhjustatud ja selle aluseks olev mehhanism jäi ebaselgeks.  

Alexander T. Bakeri jt hiljuti ajakirjas Science Advances avaldatud uurimus. näitab, et kolm adenoviirused kasutatakse vektoritena SARS-CoV-2 tootmiseks vaktsiinid, seonduvad trombotsüütide faktoriga 4 (PF4), valguga, mis on seotud nii HIT kui ka TTS patogeneesiga. 

Kasutades SPR-i (Surface Plasmon Resonance) nime all tuntud tehnikat, näidati, et PF4 ei seondu mitte ainult nende vektorite puhaste vektorpreparaatidega, vaid ka vaktsiinid nendest vektoritest tuletatud sarnase afiinsusega. See interaktsioon on tingitud tugeva elektropositiivse pinnapotentsiaali olemasolust PF4-s, mis aitab seonduda adenoviirusvektorite üldise tugeva elektronegatiivse potentsiaaliga. ChAdOx1 covidi vaktsiini manustamise korral võib lihasesse süstitud vaktsiin lekkida vereringesse, mis viib ChAdOx1/PF4 kompleksi moodustumiseni, nagu eespool kirjeldatud. Harvadel juhtudel tunneb keha selle kompleksi võõrana viirus ja käivitab PF4 antikehade moodustumise. PF4 antikehade vabanemine põhjustab veelgi PF4 agregatsiooni, moodustades seeläbi verehüübeid, mis põhjustab täiendavaid tüsistusi ja teatud juhtudel patsiendi surma. Ühendkuningriigis manustatud AstraZeneca vaktsiini peaaegu 73 miljonist vaktsiinidoosist on see seni põhjustanud 50 surma. 

Täheldatud TTS-efekt on silmatorkavam pärast esimest vaktsiiniannust kui teist annust, mis viitab sellele, et P4-vastased antikehad ei pruugi olla kauakestvad. ChAdOx-1/PF4 kompleksi inhibeerib hepariini olemasolu, mis mängib HIT-is võtmerolli. Hepariin seondub P4 valgu mitme koopiaga ja moodustab P4-vastaste antikehadega agregaate, mis stimuleerivad trombotsüütide aktivatsiooni ja põhjustavad lõpuks verehüübeid.  

Need haruldased eluohtlikud sündmused viitavad vajadusele vedaja projekteerida viirused sellisel viisil, et vältida mistahes koostoimeid raku valkudega, mis võivad põhjustada SAR-e (raskeid kõrvaltoimeid), põhjustades seeläbi patsiendi surma. Lisaks võib vaadata alternatiivseid disainistrateegiaid vaktsiinid põhinevad pigem valgu alamühikutel kui DNA-l. 

*** 

Allikad:  

1. Oxfordi/AstraZeneca COVID-19 vaktsiin (ChAdOx1 nCoV-2019) leiti tõhusaks ja heaks kiidetud. Teaduslik eurooplane. Avaldatud 30. detsember 2020. Saadaval aadressil https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Võimalik seos AstraZeneca COVID-19 vaktsiini ja verehüüvete vahel: alla 30-aastastele tuleb manustada Pfizeri või Moderna mRNA vaktsiini. Teaduslik eurooplane. Avaldatud 7. aprill 2021. Saadaval aadressil https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Baker AT, et al 2021. ChAdOx1 interakteerub CAR ja PF4-ga, mõjutades trombotsütopeenia sündroomiga tromboosi. Teaduse edusammud. Vol 7, Issue 49. Avaldatud 1. detsember 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
***