Malaariavastased vaktsiinid: kas uus leitud DNA vaktsiinitehnoloogia mõjutab tulevast kursust?

Malaariavastase vaktsiini väljatöötamine on olnud üks suurimaid väljakutseid enne teadust. Mosquirix^TM , WHO kiitis hiljuti heaks malaariavastase vaktsiini. Kuigi selle vaktsiini efektiivsus on umbes 37%, on see siiski suur samm edasi, kuna see on esimene kord, kui malaariavastast vaktsiini kasutatakse. Teiste malaariavastase vaktsiini kandidaatide hulgas on DNA Adenoviirust ekspressioonivektorina kasutavatel vaktsiinidel, millel on võimalus varustada mitut malaariaantigeeni, näib olevat suur potentsiaal, kuna kasutatud tehnoloogia on hiljuti tõestanud oma kasulikkust COVID-1 vastase Oxford/AstraZeneca (ChAdOx2019 nCoV-19) vaktsiini puhul.  

Vaktsiinid vastu malaaria on osutunud väljakutseks, kuna parasiidil on peremeesorganismis erinevad arenguetapid, suure hulga erinevate valkude ekspressioon erinevates etappides, parasiidibioloogia ja peremeesorganismi immuunsuse vaheline keerukas koosmõju, mis on seotud piisavate ressursside ja tõhusa ülemaailmse koostöö puudumine haiguse levimuse tõttu peamiselt kolmanda maailma riikides. 

Siiski on tehtud paar katset selle kohutava haiguse vastu tõhusa vaktsiini loomiseks ja väljatöötamiseks. Kõik need on klassifitseeritud erütrotsüütilisteks vaktsiinid kuna need hõlmavad sporosoidi valku ja on suunatud parasiidile enne, kui see siseneb maksarakkudesse. Esimesena tekkis kiirgusega nõrgestatud Plasmodium falciparum sporosoidi (PfSPZ) vaktsiin¹ mis pakuks kaitset P. falciparum nakkus aastal malaaria-naiivsed täiskasvanud. Selle töötasid välja GSK ja Walter Reedi armee uurimisinstituut (WRAIR) 1970. aastate keskel, kuid see ei näinud päevavalgust, kuna vaktsiini märkimisväärset efektiivsust ei näidatud. Hiljutised 2. faasi uuringud, mis viidi läbi 336 imikuga vanuses 5–12 kuud, et määrata kindlaks PfSPZ vaktsiini ohutus, talutavus, immunogeensus ja efektiivsus imikutel, kellel on kõrge ülekandevõime. malaaria tegevus toimub Keenia lääneosas (NCT02687373)², näitasid ka sarnaseid tulemusi, et kuigi väikseima ja suurima annusega rühmades esines 6 kuu möödudes annusest sõltuv antikehavastuste suurenemine, ei olnud T-raku vastuseid kõigis annuserühmades tuvastatavad. Märkimisväärse vaktsiini efektiivsuse puudumise tõttu otsustati seda vaktsiini selles vanuserühmas mitte jätkata. 

Teine vaktsiin, mille GSK ja WRAIR töötasid välja 1984. aastal, on RTS,S vaktsiin nimega Mosquirix^TM mis on suunatud sporosoidi valgu vastu ja on esimene vaktsiin, mis on läbinud 3. faasi uuringu³ ja esimene, mida hinnatakse rutiinsete immuniseerimisprogrammide käigus malaaria endeemilistes piirkondades. Selle uuringu tulemused näitavad, et 5–17 kuu vanuste laste seas, kes said 4 annust RTS,S vaktsiini, oli malaariavastane efektiivsus nelja-aastase jälgimisperioodi jooksul 36%. RTS,S sisaldab R-i, mis viitab tsentraalsele korduspiirkonnale, ühte väga konserveerunud tandem-korduvat tetrapeptiidi NANP, T viitab T-lümfotsüütide epitoopidele Th4R ja Th2R. Kombineeritud RT-peptiid on geneetiliselt liidetud B-hepatiidi pinnaantigeeni (HBsAg) N-otsaga, S-piirkonnaga (pindala). Seda RTS-i koekspresseeritakse seejärel pärmirakkudes, et saada viirusesarnased osakesed, mille pinnal on nii sporosoidvalk (R-korduspiirkond T-ga) kui ka S. Teine "S" osa väljendatakse sulandamata HBsAg-na, mis sulandub spontaanselt RTS-i komponendiga, sellest ka nimi RTS,S.  

Teine vaktsiin, mille vastu on välja töötatud malaaria on DNA- Reklaamvaktsiin, mis kasutab inimest adenoviirus sporosoidi valgu ja antigeeni (apikaalse membraani antigeen 1) ekspresseerimiseks⁴. 2. faasi uuringud viidi lõpule 82 osalejaga 1.-2. faasi mitte-randomiseeritud avatud uuringus, et hinnata selle vaktsiini ohutust, immunogeensust ja efektiivsust tervislikus seisundis. Malaaria-Naiivsed täiskasvanud USA-s. Vastu saavutatud kõrgeim steriilne immuunsus malaaria pärast immuniseerimist selle adenoviirusel põhineva subühiku vaktsiiniga oli 27%.  

Teises uuringus muudeti inimese adenoviirus šimpansi adenoviiruseks ja teine ​​antigeen, TRAP (trombospondiiniga seotud kleepuv valk) liideti kaitse tugevdamiseks sporosoidi valgu ja apikaalse membraani antigeeniga.⁵. Vaktsiini vastus selle kolme antigeeni allüksuse vaktsiini puhul oli 25%, võrreldes –2% kahe allüksuse vaktsiiniga.  

Ülaltoodud uuringud viitavad sellele, et kasutada DNA adenoviirusel põhinev multisubühik vaktsiinid võib pakkuda paremat kaitset (nagu ülalpool mainitud) ja seda ka uuringus, mis on näidatud hiljutise Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 vaktsiiniga COVID-19 vastu, mis kasutab geneetiliselt muundatud adenoviirust vektorina, et ekspresseerida spike-valku antigeenina. Seda tehnoloogiat saab kasutada mitme valgu sihtmärgi ekspresseerimiseks malaaria parasiit enne, kui see nakatab maksarakke. Praegune WHO heakskiidetud vaktsiin kasutab teistsugust tehnoloogiat. Küll aga näitab aeg, millal saame tõhusa malaariavaktsiini, mis suudab hoolitseda Aafrika ja Lõuna-Aasia riikide haiguskoormuse eest, et maailm saaks sellest surmavast haigusest jagu. 

*** 

viited:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Inimese immuniseerimine sporosiidist põhjustatud falciparum-malaaria vastu. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Malaariavastase PfSPZ vaktsiini ohutus, immunogeensus ja efektiivsus Lääne-Keenia imikutel: topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga 2. faasi uuring. Nat Med 27 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS,S/AS01 vaktsiin (Mosquirix™): ülevaade. Inimene Vaktsiinid & Immunoteraapiad. 16. köide, 2020 – 3. number. Avaldatud võrgus: 22. oktoober 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M. jt 2013. DNA Prime/adenovirus Boost malaariavaktsiini kodeering P. falciparum CSP ja AMA1 kutsuvad esile steriilse kaitse, mis on seotud rakuvahendatud immuunsusega. PLOS Üks. Avaldatud: 14. veebruar 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi,S., et al 2021. Kolm-antigeen Plasmodium falciparum DNA prime – Adenoviiruse võimendusega malaariavaktsiini režiim on parem kui kahe antigeeniga raviskeem ja kaitseb kontrollitud malaariaga nakatumise eest tervetel malaariast varem mittesaanud täiskasvanutel. PLOS Üks. Avaldatud: 8. september 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***