. Inimene Geenivaramu Projektist selgus, et ~1-2% meie genoomi muudab funktsionaalsed valgud, samas kui ülejäänud 98-99% roll jääb mõistatuslikuks. Teadlased on püüdnud paljastada sama ümbritsevaid saladusi ja see artikkel heidab valgust meie arusaamale selle rollist ja mõjust inim- tervis ja haigused.
Alates sellest ajast, kui Inimene Geenivaramu Projekt (HGP) viidi lõpule 2003. aasta aprillis1, arvati, et teades kogu järjestust inim- genoom, mis koosneb 3 miljardist aluspaarist või tähepaarist, genoomi saab olema avatud raamat, mille abil teadlased saaksid täpselt välja tuua, kuidas keeruline organism kui a inim- olles teosed, mis lõpuks viivad meie eelsoodumuste leidmiseni erinevate haiguste suhtes, suurendavad meie arusaamist haiguste esinemise põhjustest ja ka nendele ravi leidmist. Olukord muutus aga väga segaseks, kui teadlased suutsid dešifreerida vaid osa sellest (ainult ~1-2%), mis teeb funktsionaalsed valgud, mis määravad meie fenotüübilise olemasolu. 1–2% DNA roll funktsionaalsete valkude valmistamisel järgib molekulaarbioloogia keskseid dogmasid, mille kohaselt kopeeritakse DNA esmalt RNA, eriti mRNA saamiseks protsessiga, mida nimetatakse transkriptsiooniks, millele järgneb valgu tootmine mRNA abil translatsiooni teel. Molekulaarbioloogi keeles on see 1-2% inim- genoomi kodeerib funktsionaalseid valke. Ülejäänud 98–99% nimetatakse "rämps-DNA-ks" või "tumedaks". küsimusmis ei tooda ühtegi ülalmainitud funktsionaalset valku ja mida veetakse pagasina iga kord, kui inim- olemine sünnib. Ülejäänud 98-99% rolli mõistmiseks genoomi, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements ) projekt2 käivitas 2003. aasta septembris National Inimene Geenivaramu Uurimisinstituut (NHGRI).
ENCODE projekti tulemused on näidanud, et enamik pimedas küsimus'' koosneb mittekodeerivatest DNA järjestustest, mis toimivad oluliste reguleerivate elementidena, lülitades geene sisse ja välja erinevat tüüpi rakkudes ja erinevatel ajahetkedel. Nende regulatiivsete järjestuste ruumilised ja ajalised toimingud ei ole ikka veel täiesti selged, kuna mõned neist (regulatiivsetest elementidest) asuvad geenist, millele nad mõjuvad, väga kaugel, samas kui teistel juhtudel võivad nad olla üksteise lähedal.
Mõne piirkonna koosseis inim- genoomi oli teada juba enne käivitamist Inimene Geenivaramu Projekt selles ~8% inim- genoomi on pärit viirusest genoomid põimitud meie DNA-sse kui inim- endogeensed retroviirused (HERV)3. Need HERV-d on seotud kaasasündinud immuunsuse tagamisega Inimestel toimides immuunfunktsiooni kontrollivate geenide reguleerivate elementidena. Selle 8% funktsionaalset tähtsust kinnitasid projekti ENCODE tulemused, mis viitasid sellele, et suurem osa "tumedast" küsimus toimib reguleerivate elementidena.
Lisaks ENCODE projekti leidudele on viimase kahe aastakümne kohta saadaval tohutul hulgal uurimisandmeid, mis viitavad "pimeduse" usutavale regulatiivsele ja arengulisele rollile. küsimus'. Kasutades Geenivaramu-laiaulatuslikud assotsiatsiooniuuringud (GWAS), on tuvastatud, et enamik DNA mittekodeerivaid piirkondi on seotud tavaliste haiguste ja tunnustega.4 ja variatsioonid nendes piirkondades reguleerivad paljude muude keeruliste haiguste, nagu vähk, südamehaigused, ajuhäired, rasvumine, algust ja raskusastet.5,6. GWAS-i uuringud on samuti näidanud, et suurem osa neist genoomis leiduvatest mittekodeerivatest DNA järjestustest transkribeeritakse (muundatakse DNA-st RNA-ks, kuid ei transleerita) mittekodeerivateks RNA-deks ja nende regulatsiooni häirimine põhjustab haigusi põhjustavaid erinevusi.7. See viitab mittekodeerivate RNA-de võimele mängida haiguse arengus regulatiivset rolli8.
Lisaks jääb osa tumeainest mittekodeeriva DNA-ks ja toimib regulatiivselt võimendajatena. Nagu sõna viitab, toimivad need võimendajad, suurendades (suurendades) teatud valkude ekspressiooni rakus. Seda on näidatud hiljutises uuringus, kus DNA mittekodeeriva piirkonna tugevdav toime muudab patsiendid vastuvõtlikuks keerukatele autoimmuun- ja allergilistele haigustele, nagu põletikuline soolehaigus.9,10, mis viib uue potentsiaalse terapeutilise sihtmärgi tuvastamiseni põletikuliste haiguste raviks. "Tumeaine" võimendajad on samuti seotud aju arenguga, kus hiirtega tehtud uuringud on näidanud, et nende piirkondade kustutamine põhjustab aju arengu kõrvalekaldeid.11,12. Need uuringud võivad aidata meil paremini mõista keerulisi neuroloogilisi haigusi, nagu Alzheimeri ja Parkinsoni tõbi. Samuti on näidatud, et "tumeaine" mängib rolli verevähkide tekkes13 nagu krooniline müelotsüütleukeemia (CML) ja krooniline lümfotsüütleukeemia (CLL).
Seega on "tumeaine" oluline osa inim- genoomi kui varem realiseeritud ja sellel on otsene mõju inim- tervis mängides regulatiivset rolli arengus ja alguses inim- ülalkirjeldatud haigused.
Kas see tähendab, et kogu "tumeaine" transkribeeritakse mittekodeerivateks RNA-deks või mängib mittekodeeriva DNA-na võimendavat rolli, toimides regulatiivsete elementidena, mis on seotud erinevate haiguste eelsoodumuse, alguse ja variatsioonidega. Inimestel? Seni läbiviidud uuringud näitavad, et sama ülekaal on suur ja lähiaastatel aitab meil veelgi rohkem uuringuid kogu "tumeaine" funktsiooni täpselt piiritleda, mis viib uute sihtmärkide tuvastamiseni lootuses leida sellele ravi. kurnavad haigused, mis mõjutavad inimkonda.
***
viited:
1. “Inimese genoomi projekti lõpuleviimine: korduma kippuvad küsimused”. Rahvuslik inimene Geenivaramu Uurimisinstituut (NHGRI). Internetis saadaval aadressil https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Sissepääs 17. mail 2020.
2. Smith D., 2017. Saladuslik 98%: teadlased loodavad valgustada "tumedat genoomi". Internetis saadaval aadressil https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Juurdepääs 17. mail 2020.
3. Soni R., 2020. Inimesed ja viirused: nende keerukate suhete lühilugu ja mõju COVID-19-le. Scientific European Postitatud 08. mail 2020. Saadaval Internetis aadressil https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Juurdepääs 18. mail 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E jt. Regulatoorse DNA tavaliste haigustega seotud variatsioonide süstemaatiline lokaliseerimine. Teadus. 2012 september 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Avaldatud genoomi hõlmavate assotsiatsiooniuuringute kataloog. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Genoomi hõlmavate assotsiatsiooni lookuste potentsiaalsed etioloogilised ja funktsionaalsed tagajärjed inimese haigustele ja tunnustele. Proc. Natl. Acad. Sci. US A., 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vjatkin Y ja Kapranov P. Tumeaine RNA valgustab genoomi hõlmavate assotsiatsiooniuuringute mõistatust. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Genoomilise "tumeaine" rolli paljastamine inimeste haigustes. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babrahami instituut 2020. Avastatakse, kuidas genoomi "tumeaine" piirkonnad mõjutavad põletikulisi haigusi. Postitatud 13. mail 2020. Veebis saadaval aadressil https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Juurdepääs 14. mail 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. jt. 2020. Riskilookuse distaalne võimendaja 11q13.5 soodustab koliidi pärssimist Tregi rakkude poolt. Loodus (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Normaalseks arenguks on vaja ülikonserveeritud võimendajaid. Cell 172, Issue 3, P491-499.E15, 25. jaanuar 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. "Tumeaine" DNA mõjutab aju arengut DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Tumeaine asjad: peente verevähkide eristamine kõige tumedama DNA DOI abil: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
