RNA ligaasidel on oluline roll RNA parandamisel, säilitades seeläbi RNA terviklikkuse. Mis tahes rike RNA parandamisel Inimestel näib olevat seotud selliste haigustega nagu neurodegeneratsioon ja vähk. Romaani avastamine inim- valk (C12orf29 kromosoomis 12) on RNA ligaasina seetõttu oluline selliste haiguste uudsete ravimeetodite väljatöötamisel. Teadlased on teinud ettepaneku nimetada see valk kui Homo sapiens RNA ligaas (HsRnl).
Ligase on an ensüümi mis katalüüsib kahe nukleiinhappemolekuli liitumist või ligeerimist, tavaliselt hüdrolüüsi teel. Näiteks DNA ligaas hõlbustab liitumist DNA ahelaid, katalüüsides fosfodiestersideme moodustumist, mängides seega võtmerolli genoomi terviklikkuse säilitamisel DNA replikatsiooni, rekombinatsiooni ja parandamise protsessis kogu organismi eluea jooksul. Samamoodi RNA ligaas katalüüsib fosfodiestersidemete moodustumist 3'-OH ja 5'-P rühmade vahel RNA molekulid. Seetõttu mängib see võtmerolli RNA rakulise vormi parandamine ja säilitamine.
. avastus C12orf29 juhtus AMPüleeritud (adenosiini monofosforüülitud) tuvastamisel valgud keemilise proteoomika lähenemisviisi kaudu1. AMPüleerimine hõlmab AMP kovalentset sidumist valk külgahelad fosfodiestersidemete kaudu, milles ATP toimib kaassubstraadina. The valk on 37 kDa suurune ja koosneb 325 aminohappest. Üllataval kombel on see kõrgemates tingimustes väga konserveerunud eukarüootid kuid madalamal puudub eukarüootid nagu pärm. Funktsionaalne analüüs näitas, et sellel oli 5'-3' RNA ligaasi aktiivsus. Mutatsioonianalüüs näitas, et söögitoru lamerakulise kartsinoomi, glioblastoomi, kroonilise lümfotsüütilise leukeemia ja munasarja seroosse tsüstadenokartsinoomi all kannatavatel patsientidel leiti muutusi teatud jääkides, mis viitavad mutatsioonidele D59N, R77L, E123D ja K263N. Kõik ülaltoodud 3 mutatsiooni, välja arvatud E123D, põhjustavad kahjustusi RNA ligeerimine.
Lüüa välja C12orf29 mängus HEK293 (inim- embrüo neeru) rakud põhjustavad rakkude haavatavust reaktiivsete hapnikuliikide suhtes, mis viitab sellele valk mängib olulist rolli kahjustuste parandamisel RNA põhjustatud reaktiivsete hapnikuliikide tekkest1. Selle romaani identifitseerimine valknimega HsRnl (Homo sapiens RNA ligaas), omab mitmeid mõjusid uudsete ravimite väljatöötamisele RNA remont sisse Inimestel on seotud mitmete haiguste tekkega nagu neurodegeneratsioon ja tühistadar2, 3.
***
viited:
- Yuan Y. jt 2022. A inim- RNA ligaas, mis toimib auto- ja RNA-AMPüleerimine. bioRxiv eeltrükk. Postitatud 19. augustil 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566
- Burroughs AM & Aravind L. RNA kahjustused bioloogilistes konfliktides ja reageerimise mitmekesisus RNA remondisüsteemid. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722
- Yan, LL & Zahner, HS Kuidas rakud toime tulevad RNA kahju ja selle tagajärjed? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513
***
