mikroRNA-d: uus arusaam viirusinfektsioonide toimemehhanismist ja selle tähtsusest

MikroRNA-d või lühidalt miRNA-d (mitte segi ajada mRNA või messenger-RNA-ga) avastati 1993. aastal ja neid on umbes viimase kahe aastakümne jooksul põhjalikult uuritud nende rolli osas geeniekspressiooni reguleerimisel. miRNA-sid ekspresseeritakse erinevates keharakkudes ja kudedes erinevalt. Belfasti kuninganna ülikooli teadlaste hiljutised uuringud on selgitanud miRNA-de mehhaanilist rolli immuunsüsteemi regulatsioonis, kui keharakud on viirustega vaidlustatud. Need leiud aitavad paremini mõista haigust ja nende kasutamist uudse raviarenduse sihtmärkidena.  

MikroRNA-d või miRNA-d on viimase kahe aastakümne jooksul populaarsust kogunud oma rolli tõttu transkriptsioonijärgsetes protsessides, nagu diferentseerumine, metaboolne homöostaas, proliferatsioon ja apoptoos ^(1-5). miRNA-d on väikesed üheahelalised RNA järjestused, mis ei kodeeri ühtegi valku. Need on saadud suurematest lähteainetest, mis on kaheahelalised RNA-d. Biogenees miRNA algab raku tuumast ja hõlmab esmase raku teket miRNA ärakirjad poolt RNA polümeraas II, millele järgneb primaarse transkripti kärpimine, et vabastada pre-miRNA juuksenõel ensüümikompleksi abil. Esmane miRNA seejärel eksporditakse tsütoplasmasse, kus sellele toimib DICER (valgukompleks, mis lõhustab veelgi pre-miRNA-d), luues seeläbi küpse üheahelalise miRNA. Küps miRNA integreerub osana RNA indutseeritud vaigistamiskompleksist (RISC) ja indutseerib transkriptsioonijärgse geeni vaigistamise, kinnitades RISC-i komplementaarsete piirkondade külge, mis asuvad sihtmärk-mRNA-des 3'-mittetransleeritavates piirkondades (UTR). 

Lugu sai alguse 1993. aastal avastamisest miRNA-d in C. elegans Lee ja tema kolleegid ⁽⁶⁾. Täheldati, et LIN-14 valku reguleeris alla teine ​​transkribeeritud geen nimega lin-4 ja see allareguleerimine oli vajalik vastsete arenguks C. elegans edenedes etapist L1 kuni L2. Transkribeeritud lin-4 põhjustas LIN-14 ekspressiooni allareguleerimise lin-3 4'UTR piirkonnaga komplementaarse seondumise kaudu mRNA, väikeste muudatustega mRNA lin-4 tasemed. Algselt peeti seda nähtust eksklusiivseks ja spetsiifiliseks C. elegans, kuni umbes 2000. aastani, mil need avastati teistel loomaliikidel ⁽⁷⁾. Sellest ajast peale on ilmunud suur hulk teadusartikleid, mis kirjeldavad miRNA-de avastamist ja olemasolu nii taimedes kui ka loomades. Üle 25000 XNUMX miRNA-d on seni avastatud ja paljude jaoks on nende täpne roll organismi bioloogias endiselt ebaselge. 

miRNA-d avaldavad oma mõju, represseerides mRNA-sid pärast transkriptsiooni, seondudes nende kontrollitava mRNA 3'-UTR-i komplementaarsete saitidega. Tugev komplementaarsus märgib mRNA degradatsiooni, samas kui nõrk komplementaarsus ei põhjusta mRNA tasemete muutusi, vaid põhjustab translatsiooni pärssimist. Kuigi miRNA peamine roll on transkriptsiooni represseerimisel, toimivad nad harvadel juhtudel ka aktivaatoritena ⁽⁸⁾. miRNA-d mängivad organismi arengus asendamatut rolli, reguleerides geene ja geeniprodukte alates embrüonaalsest seisundist kuni elundi ja organsüsteemide arenguni. ^(9-11). Lisaks oma rollile raku homöostaasi säilitamisel on miRNA-d seotud ka mitmesuguste haigustega, nagu vähk.miRNA-d toimides nii geenide aktivaatorina kui ka repressorina), neurodegeneratiivsed häired ja südame-veresoonkonna haigused. Nende rolli mõistmine ja selgitamine erinevates haigustes võib viia uute biomarkerite avastamiseni koos sellega kaasnevate uute terapeutiliste lähenemisviisidega haiguste ennetamiseks. miRNA-d mängivad samuti olulist rolli mikroorganismide (nt bakterid ja viirused) põhjustatud infektsioonide tekkes ja patogeneesis, reguleerides immuunsüsteemi geene, et luua tõhus vastus haigusele. Viirusnakkuste korral vabanevad I tüüpi interferoonid (IFN alfa ja IFN beeta) viirusevastaste tsütokiinidena, mis omakorda moduleerivad immuunsüsteemi, et tekitada võitlusvastus. ⁽¹²). Interferoonide tootmine on rangelt reguleeritud nii transkriptsiooni kui ka translatsiooni tasemel ning mängib keskset rolli peremeesorganismi viirusevastase vastuse määramisel. Viirused on aga piisavalt arenenud, et petta peremeesrakke seda immuunvastust alla suruma, andes viirusele eelise selle replikatsiooniks ja seeläbi süvendades haiguse sümptomeid. ^{(12, 13)}. Peremeesorganismi poolt viirusinfektsiooni järgselt IFN-i tootmise ja selle nakatava viiruse supressiooni vastastikuse mõju range kontroll määrab kõnealuse viiruse poolt põhjustatud haiguse ulatuse ja kestuse. Kuigi IFN-i tootmise ja sellega seotud IFN-stimuleeritud geenide (ISG-de) transkriptsiooniline kontroll on hästi välja kujunenud ⁽¹⁴⁾, on translatsioonikontrolli mehhanism endiselt tabamatuks jäänud ⁽¹⁵⁾. 

Kanada McGilli ülikooli teadlaste hiljutine uuring Queensi ülikool, Belfast annab mehaanilise arusaama translatsiooni juhtimisest IFN tootmine, mis tõstab esile 4EHP valgu rolli IFN-beeta tootmise ja miRNA, miR-34a kaasamise pärssimisel. 4EHP reguleerib IFN-i tootmist alla, moduleerides miR-34a-indutseeritud Ifnb1 mRNA translatsiooni vaigistamist. RNA viirustega nakatumine ja IFN beeta induktsioon suurendavad miR-34a miRNA taset, käivitades negatiivse tagasiside regulatsiooniahela, mis surub alla IFN beeta ekspressiooni 4EHP kaudu ⁽¹⁶⁾. See uuring on praeguse põhjustatud pandeemia taustal väga oluline Covid-19 (RNA viiruse poolt põhjustatud infektsioon), kuna see aitab haigust paremini mõista ja toob kaasa uudseid viise infektsiooniga toimetulemiseks, moduleerides miR-34a miRNA taset disaineraktivaatorite/inhibiitoritega ja testides neid kliinilistes uuringutes. selle mõju IFN vastusele. On teatatud kliinilistest uuringutest, milles on kasutatud IFN-beetaravi ⁽¹⁷⁾ ja see uuring aitab lahti harutada molekulaarseid mehhanisme, tuues esile miRNA rolli peremeesorganismi translatsioonimehhanismi olemuslikul reguleerimisel homöostaatilise keskkonna säilitamiseks. 

Tulevased uuringud ja uuringud selliste ja muude teadaolevate ja esilekerkivate kohta miRNA-d koos nende leidude integreerimisega genoomiliste, transkriptoomiliste ja/või proteoomiliste andmetega mitte ainult ei paranda meie mehhaanilist arusaamist raku interaktsioonidest ja haigustest, vaid tooks kaasa ka uudsed miRNA põhinevad ravimeetodid, kasutades miRNA-d aktimiridena (miRNA-de kasutamine aktivaatoritena miRNA-d mis on muteerunud või deleteeritud) ja antagomiirid (kasutades antagonistidena miRNA-sid, kui esineb nimetatud mRNA ebanormaalne ülesreguleerimine) levinud ja esilekerkivate inimeste ja loomade haiguste korral.  

*** 

viited  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MikroRNA-d: väikesed molekulid, suured efektid, Current Opinion in Organ Transplantation: veebruar 2021 – 26. köide – 1. väljaanne – lk 10–16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Loomade mikroRNA-de funktsioonid. Loodus. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MikroRNA-d: genoomika, biogenees, mehhanism ja funktsioon. Kamber. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5

4. Jansson MD ja Lund AH MicroRNA ja vähk. Molekulaarne onkoloogia. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MikroRNA-d: ajalugu, biogenees ja nende arenev roll loomade arengus ja haigustes. Loomaarst Pathol. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. C. elegansi heterokrooniline geen lin-4 kodeerib väikseid RNA-sid, millel on antisenss-komplementaarsus lin-14-ga, Cell, 75. köide, väljaanne 5,1993, 843, lk 854-0092, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. et al. Järjestuse säilitamine ja ajaline väljendus lase-7 heterokrooniline reguleeriv RNA. loodus 408 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y ja Steitz JA. Repressioonilt aktiveerimisele üleminek: mikroRNA-d võivad tõlkimist üles reguleerida. teadus  21. detsember 2007: kd. 318, väljaanne 5858, lk 1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA jt. Dicer on hiire arenguks hädavajalik. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Mikro-RNA-de mitmekesised funktsioonid loomade arengus ja haigustes. Dev Cell. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM jt. MikroRNA-d tootv ensüüm Dicer1 on sebrakala arenguks hädavajalik. Nat Genet. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251

12. Haller O, Kochs G ja Weber F. Interferooni reaktsiooniahel: induktsioon ja supressioon patogeensete viiruste poolt. Viroloogia. 344. köide, 1. väljaanne, 2006, lk 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. I tüüpi interferoonid nakkushaiguste korral. Nat Rev Immunol. 2015 veebruar;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E. ja Thanos, D. (2008). Viirusnakkus kutsub esile NF-kappa-B-sõltuvad kromosomaalsed ühendused, mis vahendavad monoalleelset IFN-b geeni ekspressiooni. Lahter 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Interferoonide ja nende signaaliradade transkriptsioonijärgne regulatsioon. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C jt. MikroRNA-vahendatud viirusevastase immuunsuse translatsioonikontroll korki siduva valgu 4EHP abil. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Avaldatud: 12. veebruar 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferoon-β COVID-19 raviks: Subkutaanne manustamine tõhusam. Teaduslik eurooplane. Postitatud 12. veebruaril 2021. Veebis saadaval aadressil https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Sissepääs 14. veebruaril 2021.  

***