COVID-19 mRNA vaktsiin: verstapost teaduses ja mängumuutus meditsiinis

Viirusvalke manustatakse antigeenina vaktsiini kujul ja organismi immuunsüsteem moodustab antud antigeeni vastu antikehi, pakkudes seega kaitset tulevaste infektsioonide eest. Huvitav on see, et see on esimene kord inimkonna ajaloos, kui vastavat mRNA-d antakse vaktsiini kujul, mis kasutab antigeeni/valgu ekspressiooni/translatsiooni rakumehhanisme. See muudab keharakud tõhusalt antigeeni tootmiseks, mis omakorda annab aktiivseid rakke puutumatus antikehi tekitades. Need mRNA vaktsiinid on inimeste kliinilistes uuringutes leitud olevat ohutud ja tõhusad. Ja nüüd COVID-19 mRNA vaktsiini BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) manustatakse inimestele vastavalt protokollile. Esimese nõuetekohaselt heakskiidetud mRNA vaktsiinina on see teaduse verstapost, mis on toonud sisse uue ajastu. meditsiin ja ravimite kohaletoimetamine. See võib varsti näha rakendust mRNA vähktõve ravi tehnoloogia, vaktsiinide valik teiste haiguste vastu ning seega võib-olla muuta meditsiinipraktikat ja kujundada tulevikus üldse ravimitööstust.  

Kui rakus on vaja valku haige seisundi raviks või aktiivse immuunsuse tekkeks antigeenina toimimiseks, tuleb see valk tervel kujul ohutult rakku toimetada. See on ikka ülesmäge töö. Kas valku saab ekspresseerida otse rakku, süstides vastavat nukleiinhapet (DNA või RNA), mis seejärel kasutab ekspressiooniks rakulisi masinaid? 

Rühm teadlasi mõtles välja nukleiinhappega kodeeritud ravimi idee ja demonstreeris esimest korda 1990. aastal, et otsene süstimine mRNA hiire lihasesse põhjustas kodeeritud valgu ekspressiooni lihasrakkudes⁽¹⁾. See avas geenipõhiste ravimite ja geenipõhiste vaktsiinide võimaluse. Seda arengut peeti murranguliseks tehnoloogiaks, mille suhtes tulevasi vaktsiinitehnoloogiaid mõõdetakse ⁽²⁾.

Mõtteprotsess nihkus kiiresti "geenipõhiselt" "geenipõhiselt"mRNA-põhine teabeedastus, kuna mRNA pakkus võrreldes sellega mitmeid eeliseid DNA kuna mRNA ei integreeru genoomi (seega ei ole kahjulik genoomne integratsioon) ega replitseerita. Sellel on ainult valgu ekspressiooniks otseselt vajalikud elemendid. Rekombinatsioon üheahelalise RNA vahel on haruldane. Lisaks laguneb see rakkudes mõne päeva jooksul. Need omadused muudavad mRNA sobivamaks turvalise ja mööduva informatsiooni kandva molekulina, mis toimib vektorina geenipõhise vaktsiini väljatöötamisel ⁽³⁾. Seoses tehnoloogia arenguga, mis on eriti seotud õigete koodidega konstrueeritud mRNA-de sünteesiga, mida saab rakkudesse valgu ekspressiooniks toimetada, on ulatus veelgi laienenud. vaktsiinid terapeutiliste ravimite juurde. Tähelepanu hakati pälvima mRNA kasutamine ravimiklassina, mida saab potentsiaalselt kasutada vähi immunoteraapiate, nakkushaiguste vaktsiinide, pluripotentsete tüvirakkude mRNA-põhise indutseerimise, mRNA-abiga disainernukleaaside kohaletoimetamise valdkondades genoomitehnoloogia jaoks jne. ⁽⁴⁾.  

Tekkimine mRNA-põhised vaktsiinid prekliiniliste uuringute tulemused said veelgi täiustust. Leiti, et need vaktsiinid kutsuvad gripiviiruse, Zika viiruse, marutaudiviiruse ja teiste loommudelites esile tugeva immuunvastuse nakkushaiguste sihtmärkide vastu. Paljulubavaid tulemusi on nähtud ka mRNA kasutamisel vähi kliinilistes uuringutes ⁽⁵⁾. Tehnoloogia kaubanduslikku potentsiaali realiseerides tegid tööstused suuri teadus- ja arendusinvesteeringuid mRNA-põhistesse vaktsiinidesse ja ravimitesse. Näiteks võib Moderna Inc. olla kuni 2018. aastani investeerinud juba rohkem kui miljard dollarit, olles samas veel aastaid eemal ühestki turustatavast tootest ⁽⁶⁾. Vaatamata kooskõlastatud jõupingutustele mRNA kui terapeutilise meetodina kasutamiseks nakkushaiguste vaktsiinides, vähi immunoteraapiates, geneetiliste haiguste ravis ja valgu asendusravis, on mRNA tehnoloogia rakendamine olnud piiratud selle ebastabiilsuse ja kalduvuse tõttu nukleaaside poolt laguneda. MRNA keemiline modifitseerimine aitas veidi, kuid rakusisene kohaletoimetamine jäi siiski takistuseks, kuigi mRNA kohaletoimetamiseks kasutatakse lipiidipõhiseid nanoosakesi ⁽⁷⁾. 

Tõeline tõuge teraapias kasutatava mRNA tehnoloogia edenemisele saabus tänu kahetsusväärsele olukorrale, mille esitas ülemaailmne Covid-19 pandeemia. SARS-CoV-2 vastase ohutu ja tõhusa vaktsiini väljatöötamine sai kõigi jaoks tähtsaimaks prioriteediks. COVID-19 mRNA vaktsiini BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) ohutuse ja efektiivsuse kindlakstegemiseks viidi läbi ulatuslik multitsentriline kliiniline uuring. Katse algas 10. jaanuaril 2020. Pärast umbes üksteist kuud kestnud ranget tööd tõestasid kliinilise uuringu andmed, et COVID-19 on BNT162b2-ga vaktsineerimisega välditav. See tõestas kontseptsiooni, et mRNA-põhine vaktsiin võib pakkuda kaitset infektsioonide eest. Pandeemiast tulenev enneolematu väljakutse aitas tõestada, et mRNA-l põhinevat vaktsiini saab kiiresti välja töötada, kui selleks on piisavalt ressursse ⁽⁸⁾. Moderna mRNA vaktsiin sai eelmisel kuul ka FDA erakorralise kasutusloa.

Mõlemad COVID-19 mRNA vaktsiinid st Pfizeri/BioNTechi BNT162b2 ja Moderna omad mRNA-1273 kasutatakse nüüd inimeste vaktsineerimiseks vastavalt riiklikele vaktsiini manustamise protokollidele ⁽⁹⁾.

Kahe edu Covid-19 mRNA (Pfizer/BioNTechi BNT162b2 ja Moderna mRNA-1273) vaktsiinid kliinilistes uuringutes ja nende hilisem heakskiitmine kasutamiseks on teaduse ja meditsiini verstapost. See on osutunud seni tõestamata suure potentsiaaliga meditsiinitehnoloogiaks, mida teadusringkond ja farmaatsiatööstus on taotlenud peaaegu kolm aastakümmet ⁽¹⁰⁾.   

Sellele edule järgnenud uus entusiasm kogub pärast pandeemiat kindlasti energiat ja mRNA-ravi osutub veelgi häirivaks tehnoloogiaks, mis juhatab sisse uue ajastu meditsiinis ja ravimite kohaletoimetamise teaduses.   

*** 

viited  

1. Wolff, JA et al., 1990. Otsene geeniülekanne hiire lihasesse in vivo. Science 247, 1465–1468 (1990). DOI: https://doi.org/10.1126/science.1690918  

2. Kaslow DC. Võimalik häiriv tehnoloogia vaktsiini väljatöötamisel: geenipõhised vaktsiinid ja nende rakendamine nakkushaiguste korral. Trans R Soc Trop Med Hyg 2004; 98:593 – 601; http://dx.doi.org/10.1016/j.trstmh.2004.03.007  

3. Schlake, T., Thess A., et al., 2012. MRNA-vaktsiini tehnoloogiate väljatöötamine. RNA bioloogia. 2012 1. nov; 9(11): 1319 1330. DOI: https://doi.org/10.4161/rna.22269  

4. Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, Ö. mRNA-põhised ravimid – uue ravimite klassi väljatöötamine. Nature Review Drug Discovery 13, 759–780 (2014). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278 

5. Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. et al., 2018. mRNA vaktsiinid — uus ajastu vaktsinoloogias. Nature Review Drug Discovery 17, 261–279 (2018). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243 

6. Cross R., 2018. Kas mRNA võib ravimitööstust häirida? Avaldatud 3. september 2018. Chemical & Engineering News, 96. köide, 35. väljaanne Veebis saadaval aadressil https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35 Juurdepääs 27. detsembril 2020.  

7. Wadhwa A., Aljabbari A. et al., 2020. Võimalused ja väljakutsed mRNA-põhiste vaktsiinide tarnimisel. Avaldatud: 28. jaanuaril 2020. Farmaatsia 2020, 12(2), 102; DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020102     

8. Polack F., Thomas S. et al., 2020. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaktsiini ohutus ja tõhusus. New England Journal of Medicine. Avaldatud 10. detsembril 2020. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577  

9. Inglismaa rahvatervis, 2020. Juhend – COVID-19 mRNA vaktsiini BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) riiklik protokoll. Avaldatud 18. detsembril 2020. Viimati värskendatud 22. detsembril 2020. Veebis saadaval aadressil https://www.gov.uk/government/publications/national-protocol-for-covid-19-mrna-vaccine-bnt162b2-pfizerbiontech Juurdepääs 28. detsembril 2020.   

10. Servick K., 2020. mRNA järgmine väljakutse: kas see toimib ravimina? Teadus. Avaldatud 18. detsember 2020: Vol. 370, väljaanne 6523, lk 1388–1389. DOI: https://doi.org/10.1126/science.370.6523.1388 Saadaval veebis aadressil https://science.sciencemag.org/content/370/6523/1388/tab-article-info  

***