REKLAAM

SARS-CoV-2 (COVID-19 eest vastutav viirus) uued tüved: kas "neutraliseerivate antikehade" lähenemisviis võib olla vastus kiirele mutatsioonile?

Mitmed uued tüved viirus on tekkinud alates pandeemia algusest. Uutest variantidest teatati juba 2020. aasta veebruaris. Praegune variant, mis on Ühendkuningriigi jõulude ajal seisma toonud, on väidetavalt 70% nakkavam. Kas mitmed maailmas väljatöötatavad vaktsiinid on esilekerkivaid tüvesid silmas pidades siiski piisavalt tõhusad ka uute variantide vastu? Neutraliseerivate antikehade lähenemisviis, mis on suunatud viirus näib pakkuvat praeguses ebakindluse õhkkonnas lootustandvat võimalust. Praegu on kliinilistes uuringutes kaheksa SARS-CoV-2 vastast neutraliseerivat antikeha, sealhulgas "antikehakokteilide" katsed, mille eesmärk on ületada võimalik viirus resistentsuse arendamine ühe neutraliseeriva antikeha suhtes spontaansete mutatsioonide akumuleerumise kaudu.

. SARS-CoV-2 viirus vastutav Covid-19 pandeemia kuuluvad beetakoronaviiruse perekonda coronaviridae perekonda viirused. see viirus omab positiivse RNA genoomi, mis tähendab, et üheahelaline RNA toimib messenger-RNA-na, transleerides samal ajal peremeesorganismis otse viirusvalkudeks. SARS-CoV-2 genoom kodeerib nelja struktuurset valku {spike (S), ümbris (E), membraan (M) ja nukleokapsiidi (N)} ja 16 mittestruktuurset valku. Kuigi struktuurvalgud mängivad rolli peremeesraku retseptori äratundmises, membraani sulandumises ja sellele järgnevas viiruse sisenemises; mittestruktuursed valgud (NSP-d) mängivad olulist rolli replikatiivsetes funktsioonides, nagu RNA polümerisatsioon RNA-sõltuva RNA polümeraasi (RdRp, NSP12) poolt. 

Märkimisväärne on see, et RNA viirus polümeraasidel ei ole korrektuuri nukleaasi aktiivsust, mis tähendab, et puudub mehhanism, mis kontrolliks transkriptsiooni või replikatsiooni ajal esinevaid vigu. Seetõttu viirused selle perekonna esindajatel on äärmiselt kõrge variatsiooni- või mutatsioonimäär. See juhib nende genoomi varieeruvust ja evolutsiooni, pakkudes seeläbi neile äärmuslikku kohanemisvõimet ja aidates kaasa viirus pääseda peremeesorganismi immuunsusest ja arendada resistentsust vaktsiinide vastu (1,2,3). Ilmselgelt on see alati olnud RNA olemus viirused, sealhulgas koroonaviirused, et teha ülalmainitud põhjustel kogu aeg äärmiselt kõrgel määral mutatsioone oma genoomis. Need replikatsioonivead, mis aitavad viirus üle saada negatiivsest valikusurvest, viia kohanemiseni viirus. Pikemas perspektiivis on rohkem veamäär, rohkem kohanemine. siiski, Covid-19 on esimene dokumenteeritud koroonaviiruse pandeemia ajaloos. See on viies dokumenteeritud pandeemia pärast 1918. aasta Hispaania grippi; kõik neli varasemat dokumenteeritud pandeemiat olid põhjustatud gripist viirused (4).  

Ilmselt on inimese koronaviirused viimase 50 aasta jooksul tekitanud mutatsioone ja kohanenud. Alates 1966. aastast, mil registreeriti esimene epideemia episood, on olnud mitu epideemiat. Esimene surmav inimene koroonaviirused epideemia oli 2002. aastal Hiinas Guangdongi provintsis, mille põhjustas variant SARS-CoV, millele järgnes 2012. aasta epideemia Saudi Araabias variandiga MERS-CoV. Praegune SARS-CoV-2 variandi põhjustatud episood algas 2019. aasta detsembris Hiinas Wuhanis ja levis seejärel kogu maailmas, saades esimeseks koroonaviiruse pandeemiaks, mis põhjustas Covid-19 haigus. Nüüd on eri kontinentidel mitu alamvarianti. SARS-CoV-2 on näidanud ka liikidevahelist ülekandumist inimeste ja loomade vahel ning tagasi inimesele(5).

Vaktsiini väljatöötamine inimese vastu koronaviirus algas pärast 2002. aasta epideemiat. Töötati välja mitmeid SARS-CoV ja MERS-CoV vastaseid vaktsiine, mis läbisid prekliinilised uuringud, kuid vähesed neist osalesid inimkatsetes. Ükski neist ei saanud aga FDA heakskiitu (6). Need jõupingutused tulid SARS-CoV-2 vastase vaktsiini väljatöötamisel kasuks, kuna kasutati olemasolevaid prekliinilisi andmeid, sealhulgas neid, mis on seotud SARS-CoV ja MERS-CoV vaktsiinikandidaatide väljatöötamise käigus tehtud vaktsiinide kavandamisega. (7). Praegusel hetkel on SARS-CoV-2 vastu mitu vaktsiini väga kaugele arenenud; vähesed neist on juba heaks kiidetud EUA-na (Emergency Use Authorization). Umbes pool miljonit kõrge riskiga inimest Ühendkuningriigis on juba saanud Pfizeri mRNA vaktsiin. Ja siin tuleb teade äsja ilmunud väga nakkavast SARS-CoV-2 tüvest (või alamtüvest) Ühendkuningriigis sel jõuluajal. Sellel variandil, mis kannab ajutiselt nime VUI-202012/01 või B117, on 17 mutatsiooni, sealhulgas üks spike-valgus. Nakkuslikum ei tähenda tingimata, et viirus on muutunud inimestele ohtlikumaks. Loomulikult tekib küsimus, kas need vaktsiinid on ikka piisavalt tõhusad ka uute variantide vastu. Väidetakse, et üks mutatsioon naelas ei tohiks muuta vaktsiine (nn piigipiirkonna sihtimine) vaktsiini ebaefektiivseks, kuid kuna mutatsioonid aja jooksul kuhjuvad, võivad vaktsiinid vajada peenhäälestamist, et kohaneda antigeense triiviga. (8,9)

Antikehade lähenemisviis: võib osutuda hädavajalikuks uuesti rõhuasetus antikehade neutraliseerimisele 

Sellel taustal on "antikehade lähenemisviis" (mis hõlmab "vastaste antikehade neutraliseerimist SARS-CoV-2 viirusja terapeutilised antikehad Covid-19-seotud hüperinflammatsioon') muutub olulisemaks. SARS-CoV-2 vastased neutraliseerivad antikehad viirus ja selle variandid võivad olla kasutusvalmis passiivse immuunsuse vahend.  

. neutraliseerivad antikehad sihtige viirused otse hostis ja võib pakkuda kiiret kaitset, eriti mis tahes äsja tekkinud variantide eest. See tee ei ole veel suuri edusamme näidanud, kuid sellel on potentsiaali lahendada antigeense triivi ja võimaliku vaktsiinide mittevastavuse probleemi, mida põhjustab kiiresti muteeruv ja arenev SARS-CoV-2. viirus. 28. juuli 2020 seisuga kaheksa SARS-CoV-2 vastast neutraliseerivat antikeha viirus (nimelt LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 ja SCTA01) olid kliinilisel hindamisel. Nendest neutraliseerivatest antikehadest on LY-CoV555 monoklonaalne antikeha (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 ja CT-P59 on teised monoklonaalsed antikehad, mida proovitakse neutraliseerivate antikehadena. Antikehade kokteilid suudavad ületada mis tahes võimaliku resistentsuse, mis on välja töötatud ühe neutraliseeriva antikeha vastu, seega on kliinilised uuringud läbimas ka sellised kokteilid nagu REGN-COV2, AZD7442 ja COVI-SHIELD. Kuid tüved võivad järk-järgult arendada resistentsust ka kokteilide suhtes. Lisaks võib esineda antikehadest sõltuva võimendamise (ADE) oht antikehade mis seovad ainult viirus ja nad ei suuda neid neutraliseerida, halvendades seeläbi haiguse progresseerumist (10,11). Nende probleemide lahendamiseks on vaja uuendusliku uurimistöö järjepidevust. 

*** 

Seotud artikkel: COVID-19: Ühendkuningriigis algavad "neutraliseerivate antikehade" katsed

***

viited: 

  1. Elena S ja Sanjuán R., 2005. RNA kõrge mutatsioonikiiruse adaptiivne väärtus Viirused: põhjuste eraldamine tagajärgedest. ASM Viroloogia ajakiri. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   
  1. Bębenek A. ja Ziuzia-Graczyk I., 2018. DNA replikatsiooni täpsus – korrektuuri küsimus. Praegune geneetika. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  
  1. Pachetti M., Marini B. et al., 2020. Tekkivad SARS-CoV-2 mutatsiooni kuumad kohad hõlmavad uudset RNA-sõltuvat RNA polümeraasi varianti. Journal of Translational Medicine, köide 18, artikli number: 179 (2020). Avaldatud: 22. aprill 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 
  1. Liu Y., Kuo R. ja Shih H., 2020. COVID-19: esimene dokumenteeritud koroonaviiruse pandeemia ajaloos. Biomeditsiini ajakiri. 43. köide, 4. number, august 2020, lk 328–333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  
  1. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. SARS-CoV-2 levik naaritsafarmides inimeste ja naaritsa vahel ning tagasi inimesele. Teadus 10. nov 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  
  1. Li Y., Chi W. et al., 2020. Koroonaviiruse vaktsiini väljatöötamine: SARS-ist ja MERS-ist COVID-19-ni. Journal of Biomedical Science, köide 27, artikli number: 104 (2020). Avaldatud: 20. detsember 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  
  1. Krammer F., 2020. SARS-CoV-2 vaktsiinid väljatöötamisel. Loodus köide 586, lk 516–527(2020). Avaldatud: 23. september 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  
  1. Koyama T., Weeraratne D. et al., 2020. Triivivate variantide ilmnemine, mis võivad mõjutada COVID-19 vaktsiini väljatöötamist ja antikehade ravi. Pathogens 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  
  1. BMJ 2020. Uudiste briifing. Covid-19: Ühendkuningriigis tuvastati uus koroonaviiruse variant. Avaldatud 16. detsembril 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  
  1. Renn A., Fu Y. et al., 2020. Viljakas neutraliseerivate antikehade torujuhe annab lootust SARS-Cov-2 võita. Farmakoloogiateaduste suundumused. 41. köide, 11. number, november 2020, lk 815–829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  
  1. Tuccori M., Ferraro S. et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 neutralizing monoklonaalsed antikehad: kliiniline torujuhe. mAbs, 12. köide, 2020 – 1. väljaanne. Avaldatud veebis: 15. detsember 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

*** 

Umesh Prasad
Umesh Prasad
Teadusajakirjanik | Ajakirja Scientific European asutajatoimetaja

Telli meie uudiskiri

Värskeimate uudiste, pakkumiste ja eriteadetega.

Kõige populaarsemad artiklid

Une tunnused ja vähk: uued tõendid rinnavähi riski kohta

Une-ärkveloleku mustri sünkroonimine öö-päeva tsükliga on oluline ...

Maalähedane asteroid 2024 BJ, et läheneda Maale kõige lähemale  

27. jaanuaril 2024 lendab lennukisuurune Maa-lähedane asteroid 2024 BJ...
- Reklaam -
94,263Fännidnagu
47,622järgijaidjärgima
1,772järgijaidjärgima
30AbonentideSoovin uudiskirja