Molnupiraviir: mängu muutev suukaudne pill COVID-19 raviks

Molnupiraviirtsütidiini nukleosiidi analoog, ravim, mis on näidanud suurepärast suukaudset biosaadavust ja paljutõotavaid tulemusi 1. ja 2. faasi uuringutes, võib osutuda võlukuuliks, mis toimib inimestel SARS-CoV2 vastase viirusevastase ainena. Molnupiraviri peamised eelised võrreldes olemasolevate süstitavate viirusevastaste ravimitega on see, et seda saab võtta suukaudselt ja on näidanud, et tuhkrutega läbiviidud prekliinilised uuringud on näidanud, et see elimineerib SARS-CoV2 viiruse 24 tunni jooksul..

COVID-19 pandeemia on kogu maailmas osutunud petlikuks ja ettearvamatuks. Kuigi sellised riigid nagu Ühendkuningriik avavad aeglaselt uuesti ja leevendavad sulgemist, pidades silmas oluliselt vähenenud esinemissagedust, seisab naabruses asuv Prantsusmaa silmitsi kolmanda lainega ja sellised riigid nagu India seisavad praegu silmitsi pandeemia halvima faasiga, hoolimata kõigist varasematest ettevalmistustest ja suutlikkuse suurendamisest. üks aasta. Kuigi COVID-19 vastu on proovitud mitmeid terapeutilisi sekkumisi, näiteks deksametasooni ja viirusevastaste ravimite, nagu favipraviiri ja remdesiviri, kasutamist haiguse vastu võitlemiseks, otsitakse endiselt tõhusat ravi 239 väljatöötamisel oleva viirusevastase ühendiga. mis on suunatud viiruse elutsükli erinevatele etappidele¹. Lisaks katsetatakse teisi viise, et takistada viiruse sisenemist rakkudesse, häirides selle seondumist peremeesrakuga. Seda tehakse nii, et töötatakse välja valgud, mis seostuvad viiruse spike-valkudega, vältides sellega selle koostoimet ACE 2 retseptor peremeesrakul või arenevad ACE 2 retseptori peibutised, mis seonduvad viiruse piigivalguga ja inhibeerivad selle sisenemist peremeesorganismi.  

Mitmed teised ravimid on loodud selleks, et sihtida viirusvalke, mis moodustuvad siis, kui viirus siseneb peremeesrakku, võtab üle rakusüsteemi ja hakkab tootma oma valke, et kasutada neid edasi genoomi replikatsiooniks ja lõpuks rohkemate viiruseosakeste tootmiseks. Mitmetest valkudest on peamine valgu sihtmärk RNA-st sõltuv RNA polümeeride (RdRp), mis kopeerib RNA-d. Teadlased on kasutanud mitmeid nukleosiidide ja nukleotiidide analooge, et meelitada RdRp-d lisama need viiruse RNA-sse, mis lõpuks takistab RdRp-d ja peatab viiruse replikatsiooni. Kasutatud on mitmeid selliseid analooge, nagu favipiraviir ja triasaviriin, mis mõlemad olid algselt mõeldud gripiviiruste vastu võitlemiseks; ribaviriin, mida kasutatakse respiratoorse süntsüütilise viiruse ja C-hepatiidi korral; galidesivir, Ebola, Zika ja kollapalaviku viiruste replikatsiooni blokeerimiseks; ja remdesivir, mida algselt kasutati Ebola viiruse vastu. 

Kuigi vaktsineerimine annab teatud lootust haiguse raskuse vähendamise näol nakatumise korral, ei takista see siiski nakkuse levikut. Inimesed võivad nakatuda ka pärast tõhusat immuniseerimist, mis on piisavalt hea põhjus viirusevastaste ainete otsimise kiirendamiseks¹, nii laia spektriga kui ka spetsiifilisi (täpselt nii, nagu meil on bakterivastaste antibiootikumide arsenal). Hiljuti mainitakse ravimit Molnupiraviri, tsütidiini nukleosiidi analoogi, mida võib võtta suu kaudu ja mis on näidanud, et see võitleb koroonaviiruse infektsiooniga. Denison ja tema kolleegid teatasid, et molnupiraviir vähendas hiirtel mitme koronaviiruse, sealhulgas SARS-CoV-2 replikatsiooni². On näidatud, et see vähendab viiruse replikatsiooni 100,000 XNUMX korda hiirtel, kellel on inimese kopsukude.³. Tuhkrute puhul ei vähendanud molnupiraviir mitte ainult sümptomeid, vaid põhjustas ka viiruse leviku nulli 24 tunni jooksul⁴. Selle uuringu autorid väidavad, et see on esimene suukaudselt saadava ravimi demonstratsioon, mis blokeerib kiiresti SARS-CoV-2 ülekande. Eriti oluline oli see, et ravi molnupiraviiriga hoidis ära viiruse edasikandumise ravimata otsekontaktidele vaatamata allika ja kontaktloomade pikaajalisele otsesele lähedusele. See täielik blokk võib aidata vältida haiguse edukat levikut SARS-CoV-2 viirus. Teises hamstrite prekliinilises uuringus näitas molnupiraviir kombinatsioonis favipiraviriga kombineeritud toimet viiruskoormuse vähendamisel, mitte ainult molnupiraviri ja favipiraviriga.⁵.  

Randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud, esimene inimeses uuring, mille eesmärk oli hinnata molnupiraviri ohutust, talutavust ja farmakokineetikat pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele, milles osales kokku 130 isikut, näitas, et molnupiraviir oli hästi talutav, ilma märkimisväärseteta. kõrvaltoimed^6,7. Nende leidude põhjal viidi läbi 2. faasi uuring, milles osales 202 hospitaliseerimata patsienti ja see näitas nakkavate viiruste kiiremat vähenemist isikutel, kellel oli varakult. Covid-19 raviti molnupiraviiriga. Need tulemused on paljulubavad ja kui neid toetavad täiendavad 2./3. faasi uuringud⁸ 3. faasi uuringud, mis on käimas, võivad avaldada olulist mõju enamuses maailma riikides jätkuvalt leviva ja areneva SARS-CoV-2 viiruse ravile ja edasikandumise ennetamisele. Kui molnupiraviir näitab ülalnimetatud uuringutes paljulubavaid tulemusi, õigustaks selle suurtes kogustes suuremahulisi ja tõhusaid tootmismeetodeid. Jamisoni ja tema kolleegide hiljutised uuringud on kirjeldanud kromatograafiavaba ensümaatilist kaheastmelist protsessi molnupiraviri valmistamiseks tsütidiinist. Esimene samm hõlmab ensümaatilist atsüülimist, millele järgneb transamiinimine, et saada lõppravim.⁹. See on eriti kasulik ravimitoote laiendamisel kaubanduslikuks kasutamiseks, et töötada välja kulutõhus protsess, mis võimaldaks ravimite kättesaadavust taskukohase hinnaga mõjutatud riikidele, eriti arengumaadele ja vähearenenud riikidele. 

***

viited  

1. Teenindus R., 2021. Relvakutse. Teadus.  12. märts 2021: kd. 371, väljaanne 6534, lk 1092–1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL jt. Suukaudselt biosaadav laia toimespektriga viirusevastane ravim inhibeerib SARS-CoV-2 inimese hingamisteede epiteelirakkude kultuurides ja mitut koronaviirust hiirtel. Teaduse tõlge Ravim. 29 aprill 2020: kd. 12, väljaanne 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2 nakkust ravib ja ennetab EIDD-2801 tõhusalt. loodus 591 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapeutiliselt manustatud ribonukleosiidi analoog MK-4482/EIDD-2801 blokeerib SARS-CoV-2 ülekande tuhkrutel. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Molnupiraviri ja favipiraviri kombineeritud ravi tulemuseks on SARS-CoV2 hamstri nakkuse mudeli efektiivsuse märgatav tugevnemine viiruse genoomi mutatsioonide sageduse suurenemise kaudu. Eeltrükk. BioRxiv. Postitatud 01. märtsil 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Maalikunstnik W., Holman W., et al 2021. Molnupiraviri ohutus, talutavus ja farmakokineetika – uudne SARS-CoV-2 vastane laia toimespektriga suukaudne viirusevastane aine. Antimikroobsed ained ja keemiaravi. Avaldatud veebis 19. aprillil 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Juhuslik, topeltpime, platseebokontrolliga, esmakordne inimese uuring, mille eesmärk on hinnata EIDD-2801 ohutust, talutavust ja farmakokineetikat pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04392219. Internetis saadaval aadressil https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Sissepääs 20. aprillil 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. 2./3. faas, randomiseeritud, platseebokontrolliga topeltpime kliiniline uuring MK-4482 efektiivsuse, ohutuse ja farmakokineetika hindamiseks COVID-19-ga haiglaravil täiskasvanutel. Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04575597. Internetis saadaval aadressil https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Juurdepääs 05. mail 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Edusammud tsütidiinist pärit molnupiraviri (MK-4482, EIDD-2801) suuremahulise sünteesi suunas. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Avaldamise kuupäev: 8. aprill 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***