Androgeene, nagu testosteroon, käsitletakse üldiselt lihtsustatult kui agressiooni, impulsiivsuse ja antisotsiaalse käitumise tekitajaid. Androgeenid mõjutavad käitumist aga komplekssel viisil, mis hõlmab nii pro- kui ka antisotsiaalse käitumise edendamist, mille käitumistrend tõstab sotsiaalset staatust1. Uuringus, milles testiti testosterooni ägedat mõju käitumisele, premeeris testosteroonirühm tõenäolisemalt testis tajutud häid pakkumisi heldelt, olles samal ajal karmim halbade pakkumiste eest karistades.1. Lisaks ei ole teada, et on tõendeid selle kohta, et seerumi androgeenide vähenemine, mida täheldatakse vanuse progresseerumisel, on neurodegeneratiivsete haiguste peamine riskitegur, ja et ApoE geeni ε4 variandi mõju hiirtele (mis vähendab mälu ja ruumiõpet) Androgeenide manustamisega välditakse2.
Androgeenid on steroidhormoonid, mis agoniseerivad tuuma androgeeni retseptorit ja põhjustavad geenide transkriptsiooni, mis põhjustavad meeste sekundaarsete seksuaalomaduste arengut3. Androgeenid moodustuvad endogeenselt steroidogeneesi kaudu, mis on mitmeastmeline protsess, mis muudab kolesterooli erinevateks steroidhormoonideks4. Märkimisväärsed endogeensed steroidhormoonid, millel on märkimisväärne androgeeniretseptori agonism, on testosteroon ja selle metaboliit dihüdrotestosteroon3. Teisi endogeenseid androgeene peetakse nõrkadeks agonistideks ja need on sageli testosterooni steroidogeneesi eelkäijad. Testosteroon on aromataasi ensüümi substraat, erinevalt dihüdrotestosteroonist, mida peetakse "puhtaks" androgeeniks, mille kaudu see metaboliseerub tugevaks östrogeeniks östradiooliks.5, seega püütakse selles artiklis eristada androgeenset mõju imetajale aju testosterooni metabolismi kaudsest östrogeensest signaalimisest.
Östradioolil on teadaolevalt neuroprotektiivne toime ja seda uuritakse selle ravina Alzheimeritõbi, kuid on ka kindlaks tehtud, et androgeenide androgeenne signaaliülekanne füsioloogilises kontsentratsioonis (ilma östrogeenideks metabolismita) on samuti neuroprotektiivne.6. Indutseeritud apoptootiline toime kultiveeritud inimese neuronites väheneb, kui neid kasvatatakse koos testosterooni ja aromataasi inhibiitoriga ning ka mittearomatiseeritava androgeense mibolerooniga.6, mis viitab sellele, et testosterooni metabolism östradiooliks ei ole selle neuroprotektiivse toime jaoks vajalik. Peale selle, kui testosterooni kasvatatakse koos antiandrogeeniga (flutamiidiga), ei ole sellel enam inimese neuroneid kaitsvat toimet.6 mis viitab androgeensele signaaliülekandele, võib olla neuroprotektiivne.
Androgeenide (sealhulgas testosterooni propionaat ja dihüdrotestosterooni määratlemata ester) suurte annuste (5 mg/kg, mis võrdub 400 mg 80 kg kaaluval täiskasvanud mehel) manustamine rottidele vähendab dopamiini sisaldust hüpotalamuses ja amügdalas, mõjutamata seejuures norepinefriini ja serotoniini ning ilma märgatava toimeta. teisel aju piirkondades7. Lisaks mõjutavad androgeenid käitumist, mõjutades mesokortikolimbilist süsteemi8. Mesokortikolimbilise süsteem on seotud tasu õppimisega (ja seega ka sõltuvusega), seega mõjutab see käitumist9.
Testosterooni manustamine rottide tuuma accumbense põhjustab asukoha määramist, kuna asukoht on seotud tasuga (võrreldes on see ka dopamiini vabastavate ravimite mõju)8. See reaktsioon androgeenidele elimineeritakse, kui dopamiin D1 ja D2 retseptori antagonisti manustatakse koos8, mis viitab testosterooni mõjule dopamiini signaaliülekandele. Noored isastibud, kellele manustati testosterooni, nokisid tuttavat värvi terad ja neil oli rohkem paarilist otsimist, erinevalt platseebot saanud tibudest, kelle käitumine oli paindlikum.8. Testosteroon näib pärssivat võimet muuta reageerimisstrateegiat, kui see ei ole tõhus, mida toetab antiandrogeeniravi püsivust vähendav toime tibudel8.
Võrreldes testosterooniga ravitud gonadektoomiaga rottidega, oli gonadektoomiaga rottidel vähem sihikindlust operantsete konditsioneerimisülesannete täitmisel ja neil oli töömälu puudujääk8. Lisaks põhjustab androgeeniretseptori agonismi märkimisväärne vähendamine, näiteks antiandrogeenide kaudu, täitevfunktsiooni, kognitiivse kontrolli, tähelepanu ja visuaalse ruumilise võime vähenemist, millega kaasneb hallaine vähenemine prefrontaalse ajukoore piirkondades.8. Suurte testosterooni annustega ravitud rottide limbilises süsteemis on dendriitne selgroo tihedus suurenenud. Mediaalses prefrontaalses ajukoores suurendab dihüdrotestosteroon dendriitide moodustumist8, mis viitab androgeenide tähtsusele aju.
***
viited:
- Dreher J., Dunne S. et al 2016. Testosteroon põhjustab pro- ja antisotsiaalset käitumist Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) oktoober 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Jordan, CL ja Doncarlos, L. (2008). Androgeenid tervises ja haigustes: ülevaade. Hormoonid ja käitumine, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Handelsman DJ. Androgeenide füsioloogia, farmakoloogia, kasutamine ja väärkasutamine. [Värskendatud 2020. aasta 5. oktoober]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A jt, toimetajad. Endotekst [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Saadaval alates: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenees. Internetis saadaval aadressil https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Enimmüüdud ravimite süntees, 2016. Aromataas. Internetis saadaval aadressil https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosterooni vahendatud neuroprotektsioon androgeeni retseptori kaudu inimese primaarsetes neuronites. J Neurochem. 2001 juuni;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Androgeensete steroidide toime aju neurotransmitteritele rottidel. Neuroendokrinoloogia. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Mesokortikolimbilise süsteemi androgeeniregulatsioon ja täidesaatev funktsioon. Ees. Endokrinol., 05. juuni 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- Euroopa Komisjon 2019. CORDIS EL-i uurimistulemused – Mesokortikolimbilise süsteem: funktsionaalne anatoomia, ravimite põhjustatud sünaptiline plastilisus ja sünaptilise pärssimise käitumuslikud korrelatsioonid. Internetis saadaval aadressil https://cordis.europa.eu/project/id/322541
***
