Nikotiini erinevad (positiivsed ja negatiivsed) mõjud ajule

Nikotiinil on suur hulk neurofüsioloogilisi toimeid, millest kõik ei ole negatiivsed, hoolimata levinud arvamusest nikotiini kui lihtsalt kahjuliku aine kohta. Nikotiinil on erinevad prokognitiivsed toimed ja seda on kasutatud isegi transdermaalses ravis tähelepanu, mälu ja psühhomotoorse kiiruse parandamiseks kergete kognitiivsete häirete korral.¹. Lisaks sellele uuritakse nikotiiniretseptori agoniste skisofreenia ja Alzheimeri tõbi² mis näitab, et molekuli mõjud on keerulised, mitte mustvalged, nagu meedias kirjeldatakse.

Nikotiin on keskne närvisüsteem stimuleeriva³ millel on positiivne ja negatiivne mõju aju (positiivsete ja negatiivsete hinnang, mis on määratletud mõjudega käitumine mida peetakse sotsiaalselt indiviidide heaolu jaoks produktiivseteks, millel on subjektiivne positiivne mõju, mis esindab üksikisikute heaolu suurenemist ühiskonnas). Nikotiin mõjutab erinevate neurotransmitterite signaaliülekannet ajus⁴, toimides peamiselt neurotransmitteri atsetüülkoliini nikotiiniretseptorite kaudu⁵ ja selle sõltuvust tekitavad omadused tulenevad selle dopamiini vabanemise stimuleerimisest nucleus accumbensis⁶ aju selles osas, mida nimetatakse basaal-eesajuks ja mis loob subjektiivse naudingukogemuse (tasu), mis võimaldab tekitada sõltuvust tekitavat käitumist⁷ nagu ahelsuitsetamine.

Nikotiin on nikotiini atsetüülkoliini (nACh) retseptorite agonist, mis on ionotroopsed (agonism kutsub esile teatud ioonikanalite avanemise)⁸. See artikkel välistab neuromuskulaarsete ühenduste retseptorid. Atsetüülkoliin agoniseerib mõlemat tüüpi atsetüülkoliini retseptoreid: nikotiini ja muskariini retseptoreid, mis on metabotroopsed (agonism kutsub esile metaboolsete etappide seeria)⁹. Farmakoloogiliste ainete tugevus ja efektiivsus retseptoritele on mitmefaktoriline, sealhulgas seondumisafiinsus, võime tekitada agonistlikku toimet (näiteks indutseerida geenide transkriptsiooni), toime retseptorile (mõned agonistid võivad põhjustada retseptori alaregulatsiooni), dissotsiatsioon retseptorist jne.¹⁰. Nikotiini puhul peetakse seda üldiselt vähemalt mõõdukalt tugevaks nACh retseptori agonistiks¹¹, sest hoolimata nikotiini ja atsetüülkoliini suurtest keemilise struktuuri erinevustest, sisaldavad mõlemad molekulid lämmastiku katiooniga piirkonda (positiivselt laetud lämmastik) ja teist vesiniksideme aktseptori piirkonda.¹².

nACh retseptor koosneb viiest polüpeptiidi subühikust ja mutatsioonid polüpeptiidahela alaühikutes, mis põhjustavad nACh retseptorite piiratud agonismi, võivad põhjustada erinevaid neuroloogilisi patoloogiaid, nagu epilepsia, vaimne alaareng ja kognitiivsed häired.¹³. Alzheimeri tõve korral on nACh retseptorid alareguleeritud¹⁴, vool suitsetajad on seotud Parkinsoni tõve riski vähenemisega 60%.¹⁵, kasutatakse Alzheimeri tõve raviks ravimeid, mis suurendavad ajus nACh agonismi¹⁶ (nACh agoniste töötatakse praegu välja Alzheimeri tõve raviks¹⁷) ja asjaolu, et nikotiin on kognitiivse funktsiooni tugevdaja väikestes kuni mõõdukates annustes¹⁸ rõhutab nACh retseptori agonismi tähtsust optimaalse kognitiivse funktsiooni jaoks.

Peamised suitsetamisega seotud terviseprobleemid on vähk ja südamehaigused¹⁹. Siiski ei pea suitsetamisega kaasnevad riskid olema samad, mis nikotiini allaneelamisel ilma tubakata, näiteks nikotiinivedeliku aurustamise või nikotiinikummi närimise kaudu. Nikotiini tarbimise kardiovaskulaarne toksilisus on oluliselt väiksem kui sigarettide suitsetamisel²⁰. Lühiajaline ja pikaajaline nikotiini tarbimine ei kiirenda arteriaalsete naastude ladestumist²⁰ kuid võib siiski olla risk nikotiini vasokonstriktiivse toime tõttu²⁰. Lisaks on testitud nikotiini genotoksilisust (seega ka kantserogeensust). Teatud testid, mis hindavad nikotiini genotoksilisust, näitavad potentsiaalset kantserogeensust kromosomaalsete aberratsioonide ja õdekromatiidide vahetuse kaudu nikotiini kontsentratsioonidel, mis on ainult 2–3 korda kõrgemad kui suitsetaja seerumi nikotiinikontsentratsioonid.²¹. Uuring nikotiini mõjust inimese lümfotsüütidele ei näidanud aga mingit mõju²¹ kuid see võib olla ebanormaalne, arvestades nikotiini põhjustatud DNA kahjustuste vähenemist, kui seda inkubeeritakse koos nACh retseptori antagonistiga²¹ mis viitab sellele, et oksüdatiivse stressi põhjus nikotiini poolt võib sõltuda nACh retseptori enda aktiveerimisest²¹.

Nikotiini pikaajaline kasutamine võib põhjustada nACh retseptorite desensibiliseerumist²² kuna endogeenset atsetüülkoliini saab metaboliseerida atsetüülkoliinesteraasi ensüüm, samas kui nikotiin ei saa, mis viib retseptoriga seondumise pikenemiseni²². Hiirtel, kes puutusid 6 kuud kokku nikotiini sisaldavate aurudega, suurenes dopamiini sisaldus eesmises ajukoores (FC) märkimisväärselt, samas kui dopamiini sisaldus juttkehas (STR) vähenes oluliselt²³. Serotoniini kontsentratsioonile olulist mõju ei olnud²³. Glutamaadi (ergastav neurotransmitter) sisaldus oli mõõdukalt suurenenud nii FC-s kui ka STR-s ja GABA-s (inhibeeriv neurotransmitter oli mõlemas mõõdukalt vähenenud²³. Kuna GABA pärsib dopamiini vabanemist, samas kui glutamaat suurendab seda²³, mesolimbilise raja oluline dopamiinergiline aktiveerimine²⁴ (seotud tasu ja käitumisega²⁵) ja nikotiini vabastav toime endogeensetele opioididele²⁶ võib seletada nikotiini suurt sõltuvust ja sõltuvust tekitava käitumise arengut. Lõpuks võib dopamiini ja nACh retseptori aktiveerimise suurenemine seletada nikotiini paranemist motoorses reaktsioonis keskendunud ja püsiva tähelepanu ning äratundmismälu testides.²⁷.

***

viited:

1. Newhouse P., Kellar, K. et al 2012. Kerge kognitiivse kahjustuse nikotiiniravi. 6-kuuline topeltpime kliiniline pilootuuring. Neuroloogia. 2012 10. jaanuar; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. ja Gould TJ., 2002. Neuronaalsed nikotiini atsetüülkoliini retseptorid: osalus Alzheimeri tõve ja skisofreeniaga. Käitumusliku ja kognitiivse neuroteaduse ülevaated. Maht: 1 number: 1, lehekülg(ed): 5-20 Väljaanne avaldatud: 1. märts 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (USA), riiklik biotehnoloogia teabekeskus; 2004-. PubChemi ühendite kokkuvõte CID 89594 kohta, nikotiin; [viidatud 2021. aasta 8. mai]. Saadaval alates: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Suitsetamise ja depressiooni vahelise seose bioloogilised aspektid. Harv Revi psühhiaatria. 2000 september;8(3):99-110. PMID: 10973935. Internetis saadaval aadressil https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Nikotiini farmakoloogia: sõltuvus, suitsetamisest põhjustatud haigus ja ravi. Farmakoloogia ja toksikoloogia aastaülevaade, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Süsteemne nikotiin stimuleerib dopamiini vabanemist nucleus accumbensis: N-metüül-D-aspartaadi retseptorite rolli ümberhindamine ventraalses tegmentaalses piirkonnas. J Pharmacol Exp Ther. 2000 august;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V. ja Lecca, D (2004). Dopamiin ja narkosõltuvus: tuuma accumbensi kestühendus. Neurofarmakoloogia, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M. ja Rogers, SW (2009). Imetajate nikotiini atsetüülkoliini retseptorid: struktuurist funktsioonini. Füsioloogilised ülevaated, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang ja Neumann, 1980. Atsetüülkoliini retseptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Saadaval Internetis aadressil https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Juurdepääs 07. mail 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Farmakoloogia mõtestamine: pöördagonism ja funktsionaalne selektiivsus, Rahvusvaheline Journal of Neuropsychopharmacology, Köide 21, väljaanne 10, oktoober 2018, leheküljed 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale'i farmakoloogia, rahvusvaheline väljaanne Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Lill, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Neuronaalse nikotiini atsetüülkoliini retseptori struktuur ja funktsioon ning reaktsioon nikotiinile. Rahvusvaheline neurobioloogia ülevaade, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nikotiini atsetüülkoliini retseptori mutatsioonid. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA jt, toimetajad. Jasperi epilepsia põhimehhanismid [Internet]. 4. väljaanne. Bethesda (MD): riiklik biotehnoloogia teabekeskus (USA); 2012. Saadaval alates: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ ja Zhao, X. (2003). Alzheimeri tõve ravimite ainulaadne toimemehhanism aju nikotiini atsetüülkoliini retseptoritele ja NMDA retseptoritele. Elu teadused, 74(2-3), 281 – 291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Tubaka suitsetamine ja Parkinsoni tõve risk. 65 30,000 Briti meesarsti 94-aastane jälgimine. Neuroloogia. Vol. 20 nr. 2132 e2138e32371450. Avaldatud: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR ja Ribeiro, FM (2016). Alzheimeri tõbi: kolinergilise süsteemi sihtimine. Praegune neurofarmakoloogia, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Nikotiini agonistide väljatöötamine Alzheimeri tõve raviks. In: Giacobini E., Becker RE (eds) Alzheimer Disease. Edusammud Alzheimeri tõve ravis. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G. ja Sofuoglu, M. (2018). Nikotiini kognitiivsed mõjud: hiljutised edusammud. Praegune neurofarmakoloogia, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Sigarettide suitsetamise mõju tervisele. Internetis saadaval aadressil https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Juurdepääs 07. mail 2021.  

20. Benowitz, NL ja Burbank, AD (2016). Nikotiini kardiovaskulaarne toksilisus: tagajärjed elektrooniliste sigarettide kasutamisele. Kardiovaskulaarse meditsiini suundumused, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nikotiin: kantserogeensus ja mõju vähiravile – ülevaade. Onkoloogia piirid, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Neuronaalse nikotiini atsetüülkoliini retseptori struktuur ja funktsioon ning reaktsioon nikotiinile. Rahvusvaheline neurobioloogia ülevaade, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al 2019. Nikotiini sisaldavate elektrooniliste sigaretiaurude kroonilise sissehingamise mõju neurotransmitteritele C57BL/6 hiirte eesmise ajukoores ja striatumis. Ees. Pharmacol., 12. august 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mesolimbilise dopamiini aktiveerimine – nikotiini tugevdamise võti? Ciba Foundationi sümpoosion, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbiline rada. Internetis saadaval aadressil https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Juurdepääs 07. mail 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. ja Neff N., 2011. Nikotiin ja endogeensed opioidid: neurokeemilised ja farmakoloogilised tõendid. Neurofarmakoloogia. 60. köide, 7–8, juuni 2011, lk 1209–1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J. et al 2001. Nikotiini mõju aju aktivatsioonile töömälu ülesande täitmisel. Proceedings of the National Academy of Sciences, aprill 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***