Selegiline lai valik potentsiaalseid terapeutilisi toimeid

Selegiliin on pöördumatu monoamiini oksüdaasi (MAO) B inhibiitor¹. Monoamiini neurotransmitterid, nagu serotoniin, dopamiini ja norepinefriin on aminohapete derivaadid². Ensüüm monoamiini oksüdaas A (MAO A) oksüdeerib (lagustab) peamiselt serotoniini ja norepinefriini ajus, samas kui monoamiini oksüdaas B (MAO B) oksüdeerib peamiselt fenüületüülamiini, metüülhistamiini ja trüptamiini.³. MAO A ja B lagundavad mõlemad dopamiini ja türamiini³. MAO-de inhibeerimine suurendab monoamiini neurotransmitterite hulka ajus, takistades nende lagunemist³. MAO inhibiitorid (MAO-d) võivad väikestes annustes olla selektiivsed ensüümi A- või B-variandi suhtes, kuid kalduvad kaotama selektiivsuse spetsiifilise MAO suhtes suuremate annuste korral.³. Lisaks võivad MAOI-d seonduda MAO-ga pöörduvalt või pöördumatult, et pärssida ensüümi toimet.⁴, kusjuures viimane kipub olema tugevam.

MAOI-de kasutamine on aja jooksul vähenenud selliste ravimite väljatöötamise tõttu, mis on selektiivselt suunatud erinevatele neurotransmitteritele, kuna MAOI-d võivad selle lagunemise pärssimise tõttu põhjustada türamiini suurenemist ja võib tekkida türamiinist põhjustatud hüpertensiivne kriis.⁵. Selle riski tõttu tuleb patsiendi toitumist hoolikalt jälgida türamiinirikaste toitude suhtes, mis on ebamugav, ning MAOI kasutamisel koos mõne teise ravimiga, mis mõjutab neurotransmitterite taset, võib tekkida palju koostoimeid, mis võivad olla potentsiaalselt ohtlikud, näiteks väga kõrge serotoniinisisaldus või serotoniini sündroom⁶.

Selegiliin on vana avastus ja esmakordselt sünteesiti 1962. aastal¹. See sihib selektiivselt MAO B-d väikestes annustes ja ei paista ka ohtlikult suurendavat türamiini taset hüpertensioon kui seda manustatakse koos türamiinirikka toiduga; selle asemel alandab see üldiselt vererõhku¹. Lisaks ei ole see maksatoksiline ja näib pikendavat eeldatavat eluiga Parkinsoni tõbi (PD) patsiendid¹. Ühes uuringus lükkas see levodopa vajadust PD korral umbes 9 kuu võrra edasi, võrreldes antioksüdantse tokoferooliga, tõenäoliselt selle ravimi dopamiini suurendava toime tõttu, mida on täheldatud kõrgenenud dopamiinitasemega selegiliinipatsientide surmajärgses ajus.¹. Lisaks vähendab selegiliin iseenesest oksüdatiivset stressi, toimides neurotroofse ja antiapoptootilise toimega neuroprotektiivina¹.

Selegiliin parandab ka motoorseid funktsioone, mälufunktsioone ja intelligentsust PD patsientidel⁷. Tähelepanupuudulikkuse/hüperaktiivsushäirega (ADHD) lastel vähendas selegiliin ADHD sümptomeid, parandades käitumist, tähelepanu ja uue teabe õppimist ilma kõrvalmõjudeta.⁸. Depressiooniga noorukitel täheldatakse selegiliini transdermaalsel manustamisel depressiooni sümptomite olulist vähenemist.⁹. Kui seda kasutatakse suure depressiivse häire (MDD) raviks, selle asemel, et põhjustada seksuaalseid kõrvaltoimeid, nagu tänapäevased serotoniinisisaldust suurendavad antidepressandid¹⁰selegiliinil oli positiivne mõju, suurendades enamiku seksuaalfunktsiooni testide tulemusi¹¹ tõenäoliselt selle dopamiinergilise toime tõttu.

MAO-B inhibiitorid nagu selegiliin ja rasagiliin kalduvad aeglustama neurodegeneratiivsete haiguste progresseerumist¹ja mõlemal on PD ravimisel sarnane efektiivsus¹². Kuid hiirte mudelis avaldas selegiliin erinevalt rasagiliinist antidepressiivset toimet isegi siis, kui mõlema ravimi annus sobitati MAO inhibeerimiseks¹³, mis viitab isegi selegiliini mitte-MAO inhibeerimisega seotud eelistele. Selegiliin suurendas ka sünaptilist plastilisust imiteeritud PD-ga hiirte mediaalses prefrontaalses ajukoores¹³, mis võib olla tingitud ravimi täheldatud positiivsest mõjust neurotroofsetele teguritele, nagu närvi kasvufaktor, ajust pärinev neurotroofne faktor ja gliiarakkudest pärinev neurotroofne faktor¹⁴. Lõpuks saab selegiliini eristada ainulaadse MAOI-na selle huvitavate metaboliitide, sealhulgas l-amfetamiinitaolise ja l-metamfetamiini tõttu.¹⁵, mis võib kaasa aidata selegiliini ainulaadsetele toimetele. Vaatamata nendele metaboliitidele on soovitatud kasutada psühhostimulantide kuritarvitamist ja suitsetamisest loobumist, kuna arvatakse, et selegiliinil on kliinilises keskkonnas väike kuritarvitamise potentsiaal.¹⁵.

***

viited:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegiliin: uuendusliku potentsiaaliga molekul. Närviülekande ajakiri (Viin, Austria: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamiin. Internetis saadaval aadressil https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI) [Värskendatud 2020, 22. august]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 jaanuar. Saadaval alates: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid: pöörduvad ja pöördumatud. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Internetis saadaval aadressil https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS ja Yeragani, VK (2009). Hüpertensiivne kriis ja juust. India psühhiaatria ajakiri, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Monoamiini oksüdaasi inhibiitor. Internetis saadaval aadressil https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Selegiliini mõju kognitiivsetele funktsioonidele Parkinsoni tõve korral. J assotsieerunud arstid India. 1999 august;47(8):784-6. PMID: 10778622. Internetis saadaval aadressil https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Platseebokontrolliga uuring, milles uuriti selegiliini mõju tähelepanupuudulikkuse/hüperaktiivsuse häirega lastele. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 august;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A. ja Emslie, G. (2014). Topeltpime platseebokontrolliga uuring selegiliini transdermaalse süsteemi kohta depressioonis noorukitel. Laste ja noorukite psühhofarmakoloogia ajakiri, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E. ja Straw-Wilson, K. (2016). Seksuaalne düsfunktsioon selektiivsetes serotoniini tagasihaarde inhibiitorites (SSRI-d) ja võimalikud lahendused: narratiivne kirjanduse ülevaade. Vaimse tervise arst, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Seksuaalse düsfunktsiooni sümptomid raske depressiivse häirega ravitud patsientidel: metaanalüüs, milles võrreldakse selegiliin transdermaalset süsteemi ja platseebot, kasutades patsiendi hinnangulist skaalat. J Clini psühhiaatria. 2007 detsember;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J. ja Giladi, N. (2016). Selegiliini ja rasagiliini teraapiate võrdlus Parkinsoni tõve korral: päriselu uuring. Kliiniline neurofarmakoloogia, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J ja Muraoka S. 2019. Selegiline taastab sünaptilise plastilisuse mediaalses prefrontaalses ajukoores ja parandab vastavat depressioonilaadset käitumist Parkinsoni tõve hiiremudelis. Ees. Behav. Neurosci., 02. august 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegiliin ja desmetüülselegiliin stimuleerivad NGF-i, BDNF-i ja GDNF-i sünteesi kultiveeritud hiire astrotsüütides. Biochem Biophys Res Commun. 2000 detsember 29;279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH ja Schindler, CW (2006). D-amfetamiini, L-deprenüüli (selegiliin) ja D-deprenüüli poolt teise järgu skeemi järgi säilinud uimastiotsingu käitumise võrdlus oravaahvidel. Psühhofarmakoloogia, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***