Hiirtega tehtud katsed näitavad, et aminosillaga nukleiinhappega modifitseeritud antisenss-oligonukleotiidide (amNA-ASO) süstimine ajju on võimas ja tõhus meetod SNCA valgu sihtmärgiks Parkinsoni tõve raviks.
Selle all kannatab üle 10 miljoni inimese kogu maailmas Parkinsoni tõbi - neurodegeneratiivne häire, mille puhul patsientidel esineb dopamiinergiliste neuronite kadu aju. Selle haiguse sümptomiteks on värinad, lihaste jäikus, aeglustunud liikumine ja kehahoiaku kaotus. Parkinsoni tõve täpne põhjus pole selge ja arvatakse, et nii geneetikal kui ka keskkonnateguritel on oluline mõju. Selle alguse ja progresseerumise kontrollimiseks puudub ravi haigus. Parkinsoni tõve ravimeetodid haigus aitab ainult sümptomitega toime tulla.
Parkinsoni tõve peamiseks iseloomulikuks tunnuseks on Lewy kehade olemasolu – ainete tükid sees aju rakud. Parkinsoni tõvega patsientidel koguneb nendesse Lewy kehadesse klompidena looduslik ja levinud valk, mida nimetatakse alfa-sünukleiiniks (SNCA), mida ei saa lagundada. On hästi teada, et SNCA suurenenud tase suurendab Parkinsoni tõve riski, kuna see põhjustab talitlushäireid ja toksilisust. SNCA on Parkinsoni tõve jaoks paljulubav ravim.
21. mail aastal avaldatud uuringus Teaduslikud aruanded, teadlaste eesmärk oli geeniteraapia abil sihtida alfa-sünukleiini Parkinsoni tõve uueks võimalikuks raviks. in vivo katsed. Selle olulise valgu ekspressiooni vältimine võib haiguse algust edasi lükata või tõenäoliselt muuta selle kulgu. Antisenss-oligonukleotiid (ASO) on potentsiaalne geeniteraapia SNCA geeni sihtimiseks. Praeguses töös püüdsid teadlased parandada ASO-de tõhusust in vivo katsed. Pärast lühikeste DNA fragmentide kavandamist, mis on alfa-sünukleiini geeniprodukti lõikude peegelpildid, fikseerisid teadlased geneetilised fragmendid, lisades aminosilla, kasutades molekulide ühendamiseks aminoradikaale. Fragmente nimetatakse nüüd aminosillaga nukleiinhappega modifitseeritud antisenss-oligonukleotiidideks (amNA-ASO) neil on suurem stabiilsus, väiksem toksilisus ja suurem tõhusus SNCA sihtimiseks. Nad valisid 15-nukleotiidilise järjestuse (pärast umbes 50 variandi skriinimist), mis vähendab edukalt α-sünukleiini mRNA taset 81%. AmNA-ASO suutis seostuda nende sobiva mRNA järjestusega ja takistada geneetilise teabe translatsiooni valgu alfa-sünukleiiniks.
Nad testisid seda 15-nukleotiidist amNA-ASO-d Parkinsoni tõve hiiremudelis, kus see edukalt toimetati aju otse intratserebroventrikulaarse süstiga, ilma et oleks vaja keemiliste kandjate abi. Samuti vähendas see α-sünukleiini tootmist hiirtel, vähendades seeläbi haiguse sümptomite raskust pärast ligikaudu 27-päevast manustamist. Üksik süst sai ülesandega hakkama. Sarnaseid tulemusi saadi laboris inimese kultiveeritud rakkudes.
Praegune uuring näitab, et geeniteraapia, mis kasutab amNA-ASO-sid sihtivat alfa-sünukleiini, on paljutõotav terapeutiline strateegia Parkinsoni tõve ja mõne muu dementsuse vormide raviks. See on esimene uuring, mis näitab ASO intratserebroventrikulaarset manustamist (kasutades amNA-ASO-d) ilma kandjat või konjugatsiooni vajamata, et SNCA tasemed edukalt välja lüüa ja Parkinsoni tõve loommudelis motoorseid funktsioone parandada.
***
{Saate lugeda esialgset uurimistööd, klõpsates alltoodud allika(te) loendis DOI lingil}
Allikas (d)
Uehara T. et al. 2019. Amido-sillatud nukleiinhappega (AmNA) modifitseeritud antisenss-oligonukleotiidid, mis on suunatud α-sünukleiinile Parkinsoni tõve uudse ravina. Teaduslikud aruanded. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
