Mitmed uuringud näitavad, et NLRP3 põletiku aktiveerumine põhjustab ägeda respiratoorse distressi sündroomi ja/või ägeda kopsukahjustuse (ARDS/ALI), mida täheldatakse raskelt haigetel COVID-19 patsientidel, mis sageli põhjustavad surma mitme organi puudulikkuse tõttu. See viitab sellele, et NLRP3 võib kliinilises käigus mängida väga olulist rolli. Seetõttu on tungiv vajadus seda hüpoteesi testida, et uurida NLRP3 kui võimalikku ravimi sihtmärki COVID-19 vastu võitlemisel.
COVID-19 haigus on laastanud kogu maailmas, mõjutades miljoneid elusid ja häirides kogu maailma majandust. Mitme riigi teadlased töötavad ajale vastu, et leida ravi COVID-19-ga võitlemiseks, et inimesed saaksid kiiresti terveks ja normaliseeruda. Peamised praegu kasutatavad strateegiad hõlmavad uute ravimite väljatöötamist ja olemasolevate ravimite taaskasutamist1,2 mis põhinevad ravimite sihtmärkidel, mis on tuvastatud viiruse peremeesorganismi koostoimete uurimisel, sihtides viirusvalke, et peatada viiruse paljunemine ja vaktsiini väljatöötamine. COVID-19 haiguse patoloogiast üksikasjalikumalt mõistmine, mõistes selle toimemehhanismi, võib viia uute ravimite sihtmärkide tuvastamiseni, mida saab kasutada uute väljatöötamiseks ja olemasolevate taaskasutamiseks. ravimid nende sihtmärkide vastu.
Kuigi enamikul (~ 80%) COVID-19 haigetest tekib kerge palavik, köha, lihasvalu ja taastub 14–38 päeva jooksul, siis enamikul tõsiselt haigetel patsientidel ja neil, kes ei parane, tekib äge respiratoorse distressi sündroom ja/või äge kopsukahjustus (ARDS/ALI), mis põhjustab surmaga lõppevat hulgiorgani puudulikkust3. Tsütokiinitorm on seotud ARDS/ALI arenguga4. Selle tsütokiini tormi käivitab tõenäoliselt NLRP3 inflammasoomi (multimeerne valgukompleks, mis käivitab erinevate stiimulite poolt aktiveerimisel põletikulised reaktsioonid) aktiveerimine.5) SARS-CoV-2 valkude poolt6-9 mis hõlmab NLRP3 peamise patofüsioloogilise komponendina ARDS / ALI arengus10-14, mis põhjustab patsientidel hingamispuudulikkust.
NLRP3 mängib kaasasündinud immuunsüsteemis olulist rolli. Normaalses füsioloogilises seisundis eksisteerib NLRP3 inaktiivses olekus, mis on seotud tsütoplasma spetsiifiliste valkudega. Stiimulitega aktiveerimisel käivitab see põletikulised reaktsioonid, mis lõpuks põhjustavad nakatunud rakkude surma, mis eemaldatakse süsteemist, ja NLRP3 naaseb oma passiivsesse olekusse. NLRP3 inflammasoom aitab kaasa ka trombotsüütide aktiveerimisele, agregatsioonile ja trombide moodustumisele in vitro15. Patofüsioloogilise seisundi, näiteks COVID-19 nakkuse korral toimub aga NLRP3 reguleerimata aktivatsioon, mis põhjustab tsütokiinide tormi. Põletikueelsete tsütokiinide vabanemine põhjustab kopsude alveoolide infiltratsiooni, mis põhjustab fulminantset kopsupõletikku ja sellele järgnevat hingamispuudulikkust, kuid võib põhjustada ka tromboosi, kuna põletikust tekivad veresoontes naastud. Südamelihase põletik on olnud olulisel osal COVID-19 tõttu hospitaliseeritud patsientidest16.
Lisaks on näidatud, et NLRP3 põletik osaleb spetsiifilise stimulatsiooni korral meeste viljatuse patogeneesis põletikulise tsütokiini induktsiooni kaudu Sertoli rakkudes17.
Seetõttu näib ülalnimetatud rolle silmas pidades NLRP3 põletikuline roll raskelt haigete COVID-19 patsientide kliinilises kulgemises väga olulist rolli. Seetõttu on tungiv vajadus seda hüpoteesi testida, et uurida NLRP3 põletikulist ainet kui ravimi sihtmärki COVID-19 vastu võitlemiseks. Seda hüpoteesi katsetavad Kreeka teadlased, kes on kavandanud randomiseeritud kliinilise uuringu GRECCO-19, et uurida kolhitsiini inhibeerivat toimet NLRP3 põletikule.18.
Lisaks annavad uuringud NLRP3 põletikuliste rollide kohta täiendavat teavet COVID-19 haiguse patoloogia ja progresseerumise kohta. See aitab arstidel paremini hallata patsiente, eriti neid, kellel on kaasuvad haigused, näiteks südame-veresoonkonna haigused ja eakad patsiendid. Eakatel patsientidel põhjustavad vanusega seotud defektid T- ja B-rakkudes tsütokiinide suurenenud ekspressiooni, mis põhjustab pikemaajalisemaid põletikuvastaseid reaktsioone, mis võib viia halva kliinilise tulemuseni.16.
***
viited:
1. Soni R., 2020. Uudne lähenemine olemasolevate ravimite taaskasutamisele COVID-19 vastu. Teaduslik eurooplane. Postitatud 07. mail 2020. Veebis saadaval aadressil https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Juurdepääs 08. mail 2020.
2. Soni R., 2020. Vaktsiinid COVID-19 vastu: võidujooks ajaga. Teaduslik eurooplane. Postitatud 14. aprillil 2020. Veebis saadaval aadressil https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Juurdepääs 07. mail 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L. et al 2020. Värskendus uue koroonaviiruse kopsupõletiku (COVID-19) epidemioloogiliste tunnuste kohta. Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41, XNUMX: veebipõhine eelavaldamine. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.002
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Tsütokiinitormi ja sepsise haiguse patogenees. Seminarid immunopatoloogias. 2017 juuli;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Hiljutised edusammud NLRP3 põletikulise aktivatsiooni ja selle inhibiitorite mehhanismides. Rakusurm ja -haigused 10, artikli number:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM jt. 2015. Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse E valk transpordib kaltsiumioone ja aktiveerib NLRP3 põletiku. Virology, 485 (2015), lk 330–339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR jt 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b käivitab intratsellulaarse stressirajad ja aktiveerib NLRP3 põletikke. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) lk. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse ORF3a valk aktiveerib NLRP3 inflammasoomi, soodustades ASC TRAF3-sõltuvat ubikvitinatsiooni. FASEB J, 33 (8) (2019), lk 8865–8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Raske äge respiratoorse sündroomi koroonaviirus Viroporiin 3a aktiveerib NLRP3 põletiku. Frontier Microbiology, 10 (jaanuar) (2019), lk. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. NLRP3 põletiku kriitiline roll ägeda kopsukahjustuse ajal. J Immunol, 192 (12) (2014), lk 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. NLRP3 põletikulise ja makrofaagi püroptoosi reguleerimine p38 MAPK signaaliraja abil ägeda kopsukahjustuse hiiremudelis. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), lk 4399–4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR et al 2014. NLRP3 inflammasoom on vajalik hüpokseemia tekkeks LPS/mehaanilise ventilatsiooni ägeda kopsukahjustuse korral. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), lk 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS et al 2012. Põletikuga reguleeritud tsütokiinid on ägeda kopsukahjustuse kriitilised vahendajad. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), lk 1225–1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bulgaaria Teaduste Akadeemia 2020. Uudised – uued kliinilised tõendid kinnitavad BAS-i teadlaste hüpoteesi NLRP3 põletikulise rolli kohta COVID-19 tüsistuste patogeneesis. Postitatud 29. aprillil 2020. Veebis saadaval aadressil https://www.bas.bg/?p=29866&lang=en Juurdepääs 06. mail 2020.
15. Qiao J, Wu X et al. 2018. NLRP3 reguleerib trombotsüütide integriini ΑIIbβ3 väljastpoolt- sisemist signaalimist, hemostaasi ja arteriaalset tromboosi. Hematologica september 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T et al. 2020. COVID-19-ga täiskasvanud statsionaarsete patsientide suremuse kliiniline kulg ja riskitegurid Hiinas Wuhanis: retrospektiivne kohortuuring. Lancet (märts 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A jt. 2016. Sertoli rakkudel on funktsionaalne NALP3 põletik, mis võib moduleerida autofagiat ja tsütokiinide tootmist. Nature Scientific Reports, köide 6, artikli number: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA jt. 2020. Kreeka uuring kolhitsiini mõju kohta COVID-19 tüsistuste ennetamisel (GRECCO-19 uuring): põhjendus ja uuringu ülesehitus. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (ilmumisel). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
