Uute GABA-le suunatud ravimite potentsiaalne kasutamine alkoholitarbimise häirete korral

GABA kasutamine_B (GABA tüüpi B) agonist ADX71441 põhjustas prekliinilistes uuringutes alkoholitarbimise märkimisväärset vähenemist. Ravim vähendas tugevalt motivatsiooni jooma ja alkoholi otsivat käitumist.

Gamma-aminovõihape (GABA) on peamine inhibeeriv neurotransmitter¹. GABA on üks neurotransmitteritest, mille signaalimist mõjutab alkohol² ja see on oluline alkoholi füsioloogiliste mõjude avaldumiseks. Hiljutine uurimus uudsest GABA-st_B (GABA tüüpi B) retseptori positiivne allosteeriline modulaator (molekul, mis seondub retseptori piirkonnaga väljaspool aktiivset saiti, et suurendada molekulide võimet seonduda retseptoriga, suurendades seega retseptori aktivatsiooni) omab paljutõotavaid eeliseid ravis. alkohol kasutushäire¹.

GABA tüüp A (GABA_A) retseptor osaleb ka alkoholi mõjus kesknärvisüsteemile (KNS), kuna etanool suurendab GABA toimet GABA-s_A retseptorite³. Seda toetab järeldus, et bensodiasepiin flumaseniil, mis on GABA negatiivne allosteeriline modulaator_A retseptor (molekul, mis seondub retseptori piirkonnaga väljaspool aktiivset kohta, et vähendada molekulide võimet seonduda retseptoriga, vähendades seega retseptori aktivatsiooni) muudab etanooli joovastava toime.³. Lisaks eemaldab flumaseniil ka alkoholist põhjustatud agressiivsuse ja unisuse suurenemise³ mis näitab, et GABA_A retseptor on samuti tugevalt seotud alkoholi füsioloogiliste mõjudega ja on tõhus sihtmärk etanoolist põhjustatud käitumismuutuste blokeerimisel.

GABA roll_B Samuti on uuritud alkoholitarbimise retseptorit ja GABA-d_B retseptori agonist baklofeen on heaks kiidetud alkoholitarbimise häire raviks Prantsusmaa¹. GABA_B retseptori agonistid põhjustavad krambivastast ja anksiolüütilist toimet ning baklofeeni kasutatakse spastilisuse raviks¹. Baklofeen vähendab näriliste motivatsiooni sõltuvust tekitavaid ravimeid ise manustada, tõenäoliselt tänu selle täheldatud toimele, mis vähendab morfiini, kokaiini ja nikotiini poolt indutseeritud dopamiini vabanemist tuuma accumbensis.¹ kus dopamiini vabanemine suurendab sõltuvust tekitavat käitumist⁴. Vaatamata GABA-le_B agonisti baklofeeni võime aidata ravida alkoholitarbimise häireid¹baklofeenil on mitmesuguseid kõrvaltoimeid, nagu sedatsioon ja tolerantsuse arendamine, mis viitab sellele, et GABA_B retseptor-positiivsed allosteerilised modulaatorid (PAM) võivad väärida katseid parema terapeutilise indeksiga ravimi leidmiseks¹.

Romaan GABA_B PAM, ADX71441, põhjustas närilistega tehtud katsetes alkoholitarbimise märkimisväärset vähenemist (kuni 65% suurima annusega 200 mg/kg)¹. Ravim vähendas tugevalt motivatsiooni jooma ja alkoholi otsivat käitumist¹, mis viitab alkoholist põhjustatud dopamiinivastuse pärssimisele ja seega sõltuvuse vähenemisele. ADX71441 vähendas oluliselt ka alkoholitarbimist, mis oli põhjustatud alkoholi ennustavast keskkonnast ja kokkupuutest stressiga, mis viitab terapeutilisele kasutamisele alkoholitarbimise häirete retsidiivi ennetamiseks, kuna enam kui 50% patsientidest taastub ainult 3 kuu jooksul.¹. Prekliinilised uuringud viitavad GABA paremusele_B PAM-id kõrvalmõjude efektiivsuse osas. See nõuab täiendavaid uuringuid ja katseid, et tuua välja uusi ravimeid alkoholitarbimise häirete raviks¹ , vähendades seeläbi alkoholi kuritarvitamist, mis põhjustab tohutut koormust tervisele ja majanduslikule heaolule kogu maailmas.

***

viited:  

1. Eric Augier, GABA positiivsete allosteeriliste modulaatorite potentsiaali hiljutised edusammud_B Retseptor alkoholitarbimise häirete raviks, Alkohol ja alkoholism, 56. köide, 2. number, märts 2021, lk 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmitterid alkoholismis: neurobioloogiliste ja geneetiliste uuringute ülevaade. India inimgeneetika ajakiri, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). GABAA retseptorite roll alkoholi mõju vahendamisel kesknärvisüsteemis. Psühhiaatria ja neuroteadus: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Saadaval https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***