LZTFL1: tuvastatud kõrge riskiga COVID-19 geen, mis on levinud lõuna-aasialastele

LZTFL1 ekspressioon põhjustab TMPRSS2 kõrget taset, inhibeerides EMT-d (epiteliaalne mesenhümaalne üleminek), arengureaktsiooni, mis on seotud haavade paranemise ja taastumisega. haigus. Sarnaselt TMPRSS2-ga esindab LZTFL1 potentsiaali uimasti sihtmärk, mida saab kasutada uute ravimite väljatöötamiseks Covid-19. 

Covid-19 haigus on põhjustanud kaose miljonite inimeste seas üle maailma, põhjustades miljoneid surmajuhtumeid kogu maailmas ja viinud enamiku riikide majanduse seiskumisele. Viimase kahe aasta jooksul läbiviidud uurimuslikud uuringud on toonud kaasa märkimisväärseid edusamme haiguse mõistmisel, mille tulemusel on tuvastatud ravimite sihtmärgid, et välja töötada ravi Covid-19 ja tõhusate vaktsiinide väljatöötamine, et vältida haiguse edasist levikut. Siiski oleme endiselt eemal, et mõista SARS-CoV-2 põhjustatud haigust täielikult ning edasised uuringud on hädavajalikud ja jätkuvad, et oma teadmisi COVID-19 kohta paremini mõista. 

Eile ajakirjas Nature Genetics avaldatud uurimistöös tuvastasid teadlased LZTFL1 geeni (leutsiini tõmbluku transkriptsioonifaktor nagu 1), mis võib olla seotud raskete põhjustega. Covid-19 haigus Lõuna-Aasia päritolu inimestel. See sai võimalikuks GWAS-i (genoomi hõlmavate assotsiatsiooniuuringute) abil, kasutades nii arvutuslikke kui ka märglabori katseid, ning tuvastas inimese kromosoomi 3p21.31 piirkonna, millel on kõige tugevam seos ja mis annab vastuvõtlikkuse COVID-19 nakkusele.¹. 3p21.31 lookuses esinevate geenide geneetiline varieeruvus suurendab COVID-19 hingamispuudulikkuse riski kaks korda². Lisaks kannab selle kromosoomi lookuse geenide geneetilisi variatsioone rohkem kui 60% Lõuna-Aasia päritolu (SAS) indiviididest, võrreldes 15% Euroopa esivanemate (EUR) rühmadega. See võib olla üks põhjusi, miks seletada selle elanikkonna kõrget vastuvõtlikkust infektsioonidele ja suuremat suremust sellistes riikides nagu Ühendkuningriik.^3,4. 

LZTFL1 on üks selline geen, mis on seotud 3p21.31 lookusega ja selle ebanormaalselt kõrge ekspressioon, mis on põhjustatud rs1773054 võimendaja ja LZTFL1 promootori koostoimest, avaldab tõsist mõju COVID-19 haigusele, muutes isikud väga vastuvõtlikuks ja põhjustades väga raskeid haigusi. LZTF1 suurenenud ekspressioon pärsib EMT-d (epiteeli mesenhümaalset üleminekut)⁵, arengutee, mida aktiveerib viirusvastus ja mis mängib olulist rolli kaasasündinud immuunvastuses ja infektsioonist taastumisel. LZTFL1 vähenenud ekspressioon soodustab EMT-d⁶ põhjustades epiteelirakkude proliferatsiooni, et parandada kahjustatud kudesid, ületades seeläbi haigusi. SARS-CoV-2 viirusnakkuse kontekstis põhjustab EMT ka ACE2 retseptori ja TMPRSS2 (2. tüüpi seriinmembraani proteaasi) deregulatsiooni, mis pärsib viiruse sisenemist kopsuepiteelirakkudesse. Seevastu LZTFL1 suurenenud tasemest põhjustatud EMT pärssimine põhjustab ACE2 ja TMPRSS2 taseme tõusu, soodustades seeläbi viiruse sisenemist ja põhjustades rasket COVID-19 haigust. Täiendavad uuringud on vajalikud, et saada rohkem teavet EMT raja rollist ja koostoimest LZTFL1-ga kopsuhaiguse põhjustamise kontekstis. 

Arutasime hiljuti TMPRSS2 kui potentsiaalse ravimi sihtmärgi tähtsust ja COVID-3122 raviks kasutatava uue ravimikandidaadi MM19 arendamist.⁷. Kõrgem LZTFL1 ekspressioon põhjustab ka TMPRSS2 kõrget taset, inhibeerides EMT-d⁸. Sarnaselt TMPRSS2-ga on LZTFL1 potentsiaalseks ravimi sihtmärgiks, mida saab kasutada uute COVID-19 vastaste ravimite väljatöötamiseks.  

*** 

viited: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. jt. LZTFL1 tuvastamine efektorgeeni kandidaadina COVID-19 riskilookuses. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Raske COVID-19 ja hingamispuudulikkuse genoomi hõlmav seosuuring. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etnilised erinevused COVID-19 suremuses koroonaviiruse pandeemia kahe esimese laine ajal: üleriigiline kohortuuring, milles osales 29 miljonit täiskasvanut Inglismaal. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Parandus: COVID-19 intensiivravis: Inglismaa, Walesi ja Põhja-Iirimaa esimese epideemialaine epidemioloogia. Intensiivravi Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Epiteeli-mesenhümaalse ülemineku põhitõed. J. Clin. Invest. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 pärsib kopsu kasvaja teket, säilitades kopsuepiteelirakkude diferentseerumise. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: COVID-19 uudse viirusevastase ravimi juhtiv kandidaat. Teaduslik eurooplane. Postitatud 1. novembril 2021. Veebis saadaval aadressil http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Leutsiini tõmbluku transkriptsioonifaktori sarnased kasvajat pärssivad funktsioonid 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***