MM3122: uudse COVID-19 vastase viirusevastase ravimi juhtiv kandidaat

T MPRSS2 on oluline ravimisihtmärk COVID-19 vastaste viirusevastaste ravimite väljatöötamisel. MM3122 on juhtiv kandidaat, mis on näidanud paljulubavaid tulemusi nii in vitro kui ka loommudelites.

Hunt otsib uusi viirusevastaseid ravimeid COVID-19 vastu – haigust, mis on viimase kahe aasta jooksul tekitanud laastamistööd ja langetanud mitmete maailma riikide majandust. Nii ACE2 retseptor kui ka 2. tüüpi transmembraansed seriinproteaasid (TMPRSS2) on suurepärased sihtmärgid ravimite avastamiseks, kuna mõlemad hõlbustavad viiruse sisenemist kopsuepiteelirakkudesse ^1. SARS-CoV-2 viiruste retseptoriga seonduv domeen (RBD) kinnitub ACE2 retseptori külge ja TMPRSS2 valk aitab lõhustada viiruse ogavalku (S), algatades seeläbi viiruse sisenemise ja aidates ka immuunsüsteemist põgeneda ^{2. See ülevaateartikkel keskendub TMPRSS2 rollile ja ekspressioonile inimpopulatsioonis ning sellele, miks see on atraktiivne terapeutiline sihtmärk inhibiitorite ja MM3122 3} – uudse ravimi , mis toimib TMPRSS2 inhibiitorina – väljatöötamiseks .

TMPRSS2 kuulub seriinproteaaside perekonda ja vastutab mitmete inimkehas toimuvate patoloogiliste ja füsioloogiliste protsesside eest. TMPRSS2 lõhustab ja aktiveerib SARS-CoV-2 ogavalku membraanifusiooni ajal, suurendades seeläbi viiruse sisenemist peremeesrakkudesse. Uuringud on seostanud TMPRSS2 geneetilisi ja soolisi erinevusi ning ekspressioonimustreid COVID-19 haiguse vastuvõtlikkuse ja raskusastmega. On näidatud, et TMPRSS2 aktiivsus oli Itaalia populatsioonis kõrgem kui Ida-Aasia ja Euroopa populatsioonis, mis viis COVID-19 haiguse suurema suremuse ja raskusastmeni Itaalias4 ^. Lisaks suureneb TMPRSS2 ekspressioon vanusega, mis muudab vanemad inimesed COVID-19 suhtes haavatavamaks5 ^. Teine uuring näitas, et kõrgem testosterooni tase on seotud TMPRSS2 ekspressiooni suurenemisega1 ^, muutes seeläbi meessoost populatsiooni COVID-19 suhtes haavatavamaks võrreldes eakate naistega. TMPRSS2 kõrgemat ekspressiooni on seostatud eesnäärmevähi tekkega ^meestel6.

MM3122 väljatöötamine põhines ratsionaalsel struktuuril põhineval ravimdisainil . See kuulub ketobensotiasoolide nime all tuntud ühendite klassi, millel on struktuurilt erinev toime ja mis näitavad paremat aktiivsust võrreldes olemasolevate tuntud inhibiitoritega nagu Camostat ja Nafamostat. MM3122 IC50 (poolmaksimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) oli _{rekombinantselt} ekspresseeritud TMPRSS2 valgu suhtes 340 pM (pikomolaarne) ja EC50 SARS-CoV-2 viiruse poolt Calu- ³ rakkudes esilekutsutud tsütopaatiliste efektide pärssimisel oli 74 nM _. Hiirte uuringute põhjal on MM3122-l suurepärane metaboolne stabiilsus ja ohutus ning selle poolväärtusaeg on plasmas 8.6 tundi ja kopsukoes 7.5 tundi. Need omadused koos efektiivsusega in vitro muudavad MM3122 sobivaks kandidaadiks edasiseks in vivo hindamiseks, mis viib paljulubava ravimini COVID-19 raviks.

***

viited:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Geneetiline vastuvõtlikkus COVID-19 suhtes: praeguste tõendite süstemaatiline ülevaade. Eur J Med Res 26 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. SARS-CoV-2 rakusisenemise mehhanismid. Proceedings of the National Academy of Sciences, mai 2020, 117 (21) 11727–11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. Uus TMPRSS2 inhibiitorite klass blokeerib tõhusalt SARS-CoV-2 ja MERS-CoV viiruse sisenemise ning kaitseb inimese epiteeli kopsurakke. PNAS 26. oktoober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Geneetiliste variantide ja geeniekspressiooni roll COVID-19 vastuvõtlikkuses ja tõsiduses.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J jt, 2021. Vanuse ja soo erinevused ACE2 ja TMPRSS2 ekspressioonides suu epiteelirakkudes. J Transl Med 19 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „A Review on Expression, Pathological Roles and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation”, Scientifica, vol. . 2021, artikli ID 2706789, 9 lehekülge, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***