Teadlased on avastanud viisi, kuidas luua tõhusaid ravimeid, andes ühendile õige 3D-orientatsiooni, mis on selle jaoks oluline. bioloogiline tegevus.
Tervishoiu areng sõltub a. bioloogia mõistmisest haigus, tehnikate ja ravimite väljatöötamine õigeks diagnoosimiseks ja lõpuks haiguse raviks. Pärast paljusid aastakümneid kestnud uurimistööd on teadlased omandanud arusaamise keerukatest mehhanismidest, mis on seotud konkreetse haigusega, mis on viinud paljude uudsete avastusteni. Kuid on veel mitmeid väljakutseid, millega me silmitsi seisame, kui on vaja leida ja välja töötada uus ravim, mis pakuks uudset raviviisi. Meil pole ikka veel ravimid või meetodid paljude haiguste vastu võitlemiseks. Teekond potentsiaalse ravimi esmaavastamisest ja selle väljatöötamisest ei ole mitte ainult keeruline, aeganõudev ja kulukas, vaid mõnikord on isegi pärast aastatepikkust õppimist kehvad tulemused ja kogu raske töö läheb asjata.
Struktuuripõhine ravimite disain on praegu potentsiaalne valdkond, kus uute ravimite osas on edu saavutatud. See on olnud võimalik inimeste jaoks kättesaadava tohutu ja kasvava genoomse, proteoomilise ja struktuurilise teabe tõttu. See teave on võimaldanud tuvastada uusi sihtmärke ja uurida ravimite ja nende ravimite avastamise sihtmärkide vahelisi koostoimeid. Röntgenkristallograafia ja bioinformaatika on võimaldanud saada palju struktuuriteavet uimasti sihtmärgid. Vaatamata edusammudele on ravimite avastamisel oluliseks väljakutseks võime kontrollida molekulide – potentsiaalsete ravimite – kolmemõõtmelist (3D) struktuuri minutilise täpsusega. Sellised piirangud piiravad tõsiselt uute ravimite avastamist.
Uuringus avaldatud teadus, New Yorgi linnaülikooli kraadiõppekeskuse teadlaste juhitud meeskond on välja töötanud viisi, mis võimaldab muuta keemiliste molekulide 3D-struktuuri kiiremini ja usaldusväärsemalt ravimite avastamise protsessi käigus. Meeskond on tuginenud Noble'i laureaadi Akira Suzuki tööle, keemikule, kes töötas välja ristsidestusreaktsioonid, mis näitasid, et pallaadiumikatalüsaatorite abil on võimalik ühendada kaks süsinikuaatomit, ja ta võitis selle konkreetse töö eest Noble'i auhinna. Tema esialgne avastus võimaldas teadlastel kiiremini konstrueerida ja sünteesida uusi ravimikandidaate, kuid see piirdus ainult lamedate 2D-molekulide valmistamisega. Neid uudseid molekule on edukalt kasutatud meditsiinis või tööstuses, kuid Suzuki meetodit ei saanud kasutada molekuli 3D-struktuuriga manipuleerimiseks uue ravimi kavandamise ja arendamise käigus.
Enamik meditsiinivaldkonnas kasutatavaid bioloogilisi ühendeid on kiraalsed molekulid, mis tähendab, et kaks molekuli on teineteise peegelpildid, kuigi neil võib olla sama 2D struktuur – nagu parem ja vasak käsi. Sellistel peegelmolekulidel on kehas erinev bioloogiline toime ja reaktsioon. Üks peegelpilt võib olla meditsiiniliselt kasulik, samas kui teisel võib olla kahjulik mõju. Eeskuju selle kohta on talidomiidi tragöödia 1950. ja 1960. aastatel, kui rasedatele määrati talidomiidi rahusti mõlema peegelpildi kujul, üks peegelpilt oli kasulik, kuid teine põhjustas sündinud beebidel laastavaid sünnidefekte. naistele, kes tarbisid valet ravimit. See stsenaarium annab olulisuse üksikute aatomite joondamise kontrollimisel, mis moodustavad molekuli 3D-struktuuri. Kuigi Suzuki ristsidumise reaktsioone kasutatakse rutiinselt ravimite avastamisel, tuleb molekulide 3D-struktuuriga manipuleerimisel lünk veel täita.
Selle uuringu eesmärk oli saavutada kontroll, mis aitaks valikuliselt moodustada molekuli peegelpilte. Teadlased töötasid välja meetodi molekulide hoolikaks orienteerimiseks nende 3D-struktuurides. Esmalt töötasid nad välja statistilised meetodid, mis ennustavad keemilise protsessi tulemust. Seejärel rakendati neid mudeleid sobivate tingimuste väljatöötamiseks, kus 3D-molekulaarstruktuuri saaks kontrollida. Pallaadiumiga katalüüsitud ristsidestusreaktsiooni käigus lisatakse erinevaid fosfiini lisaaineid, mis mõjutavad ristsidestustoote lõplikku 3D geomeetriat ja selle protsessi mõistmine oli ülioluline. Lõppeesmärk oli kas säilitada lähtemolekuli 3D-orientatsioon või pöörata see peegelpildi saamiseks ümber. Metoodika peaks "selektiivselt" kas säilitama või ümber pöörama molekuli geomeetria.
See meetod võib aidata teadlastel luua struktuurselt mitmekesiste uudsete ühendite raamatukogusid, olles samal ajal võimeline kontrollima nende ühendite 3D-struktuuri või arhitektuuri. See võimaldab kiiremini ja tõhusamalt leida ja kavandada uusi ravimeid ja ravimeid. Struktuuripõhisel ravimite avastamisel ja disainil on kasutamata potentsiaal, mida saab kasutada uute ravimite avastamiseks. Kui ravim on avastanud, on veel pikk tee minna laborist loomkatseteni ja lõpuks kliiniliste inimkatseteni, misjärel ravim on turul saadaval. Praegune uuring annab tugeva aluse ja sobiva lähtepunkti ravimite avastamise protsessile.
***
{Saate lugeda esialgset uurimistööd, klõpsates alltoodud allika(te) loendis DOI lingil}
Allikas (d)
Zhao S et al. 2018. Enantiodivergentne Pd-katalüüsitud C-C sideme moodustumine on võimaldatud ligandi parameetrite määramise kaudu. teadus. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
