Bioloogilise ja arvutusliku lähenemisviisi kombinatsioon viiruse ja peremeesvalkude vaheliste valgu-valgu interaktsioonide (PPI-de) uurimiseks, et tuvastada ja taaskasutada ravimeid COVID-19 ja võib-olla ka muude infektsioonide tõhusaks raviks..
Tavalised viirusnakkuste vastu võitlemise strateegiad hõlmavad viirusevastaste ravimite väljatöötamist ja vaktsiinide väljatöötamist. Praeguses enneolematus kriisis seisab maailm silmitsi tänu Covid-19 põhjustatud SARS-CoV-2 viirus, näivad mõlema ülaltoodud lähenemisviisi tulemused lootustandvate tulemuste saavutamiseks üsna kauged.
Rahvusvaheliste teadlaste meeskond (1) võttis hiljuti kasutusele uudse lähenemisviisi (põhineb viiruste ja peremeesorganismidega suhtlemisel) olemasolevate ravimite ümberkasutamiseks, tuvastades uusi väljatöötamisel olevaid ravimeid, mis võiksid aidata tõhusalt võidelda COVID-19 nakkusega. Selleks, et mõista, kuidas SARS-CoV-2 inimestega suhtleb, kasutasid teadlased bioloogiliste ja arvutustehnikate kombinatsiooni, et luua inimese valkude kaart, millega viirusvalgud interakteeruvad ja mida kasutatakse inimeste nakatumise tekitamiseks. Teadlased suutsid tuvastada rohkem kui 300 inimese valku, mis interakteeruvad uuringus kasutatud 26 viirusvalguga (2). Järgmine samm oli kindlaks teha, millised olemasolevatest ja väljatöötamisel olevatest ravimitest võiksid olla "tagasi pandudCOVID-19 nakkuse raviks, sihites neid inimvalke.
Uuringu tulemusel tuvastati kaks ravimite klassi, mis võivad tõhusalt ravida ja vähendada COVID-19 haigust: valgu translatsiooni inhibiitorid, sealhulgas zotatifiin ja ternatiin-4/plitidepsiin, ning ravimid, mis vastutavad Sigma1 ja Sigma 2 retseptorite valgu moduleerimise eest rakk, sealhulgas progesteroon, PB28, PD-144418, hüdroksüklorokviin, antipsühhootilised ravimid haloperidool ja kloperasiin, siramesiin, antidepressant ja ärevusvastane ravim ning antihistamiinid klemastiin ja kloperastiin.
Valgu translatsiooni inhibiitoritest oli kõige tugevam in vitro viirusevastane toime COVID-19 vastu zotatifiinil, mis on praegu vähi kliinilistes uuringutes, ja ternatiin-4/plitidepsiinil, mis on FDA poolt hulgimüeloomi raviks heaks kiidetud.
Sigma1 ja Sigma2 retseptoreid moduleerivate ravimite hulgas avaldas skisofreenia raviks kasutatav antipsühhootiline haloperidool SARS-CoV-2 viirusevastast toimet. Kaks tugevat antihistamiini, klemastiin ja kloperastiin, näitasid samuti viirusevastast toimet, nagu ka PB28. PB28 viirusevastane toime oli ligikaudu 20 korda suurem kui hüdroksüklorokviinil. Hüdroksüklorokiin seevastu näitas, et lisaks Sigma1 ja -2 retseptorite sihtimisele seondub see ka hERG-na tuntud valguga, mis reguleerib südame elektrilist aktiivsust. Need tulemused võivad aidata selgitada võimalikke riske, mis on seotud hüdroksüklorokiini ja selle derivaatide kasutamisega COVID-19 potentsiaalse ravina.
Ehkki ülalnimetatud in vitro uuringud on andnud paljulubavaid tulemusi, sõltub „pudingi tõestus” sellest, kuidas need potentsiaalsed ravimimolekulid kliinilistes uuringutes hakkama saavad ja viivad peagi COVID-19 heakskiidetud ravini. Uuringu ainulaadsus seisneb selles, et see laiendab meie teadmisi meie põhiteadmiste kohta selle kohta, kuidas viirus interakteerub peremeesorganismiga, mille tulemusena tuvastatakse inimese valgud, mis interakteeruvad viirusvalkudega, ja paljastatakse ühendid, mille uurimine viiruskeskkonnas poleks muidu ilmselge olnud.
Sellest uuringust ilmnenud teave pole mitte ainult aidanud teadlastel kiiresti tuvastada paljutõotavaid ravimikandidaate kliiniliste uuringute läbiviimiseks, vaid seda saab kasutada ka kliinikus juba toimuva ravi mõju mõistmiseks ja ennetamiseks ning seda saab laiendada ka ravimite avastamiseks teiste ravimite vastu. viiruslikud ja mitteviiruslikud haigused.
***
viited:
1. Institut Pasteur, 2020. Paljastatakse, kuidas SARS-COV-2 kaaperdab inimrakke; Viitab ravimitele, millel on potentsiaal võidelda COVID-19 vastu, ja ravimile, mis soodustab selle nakkuslikku kasvu. PRESSITEADE Postitatud 30. aprillil 2020. Veebis saadaval aadressil https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Juurdepääs 06. mail 2020.
2. Gordon, DE et al. 2020. SARS-CoV-2 valkude koostoime kaart näitab ravimite taaskasutamise sihtmärke. Loodus (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***
