2-desoksü-D-glükoos (2-DG): potentsiaalselt sobiv COVID-19 vastane ravim

2-desoksü-D-Glükoos (2-DG), glükoosi analoog, mis inhibeerib glükolüüsi, sai hiljuti Indias erakorralise kasutusloa (EUA) mõõduka kuni raske COVID-19 patsientide raviks. Molekuli on selle vähivastaste omaduste tõttu põhjalikult uuritud ja kasutatud kliinilistes uuringutes. Lisaks vähivastase ainena kasutamisele on 2-DG-l näidatud ka põletikuvastaseid omadusi. Eeldati, et 2-DG-d saab kasutada SARS CoV-2 viiruse põhjustatud raske kopsupõletiku raviks, tuginedes PET-skaneerimise andmetele 18FDG (radiomärgistus 2-DG analoog) akumuleerumise kohta COVID-19 patsientide põletikulistes kopsudes. Hiljuti andis India reguleeriv asutus 2. faasi katsetuse põhjal erakorraliseks kasutamiseks loa (andmed pole avalikult saadaval). 2-DG kasutamisel on märkimisväärne mõju COVID-19-vastaste ravimite kättesaadavuse parandamisele piiratud ressurssidega tingimustes, eriti arvestades asjaolu, et vaktsiinid ja viirusevastased ravimid ei ole tõenäoliselt kättesaadavad kõrgete kulude ja tarnepiirangute tõttu. suur osa maailma elanikkonnast. 

Glükoosi molekul on looduse poolt valitud pea kõigi elusrakkude peamiseks energiaallikaks juba ammustest aegadest ning see sisaldab rakkude kasvuks ja paljunemiseks vajalikke elemente. Kõik need elusrakud läbivad glükoosi metabolismi (glükolüüsi), mida võimendavad sellised haigused nagu vähk, viirusinfektsioonid, vanusega seotud haigestumused, neuronaalsed haigused, nagu epilepsia ja teised. Seetõttu on asjakohane kasutada glükoosi analoogi, mida nimetatakse 2-deoksü-D-glükoosiks (2-DG), kasutada segava molekulina glükoosi metabolismi blokeerimiseks.  

2-DG on teinud ringe viimased 6 aastakümmet. Aastatel 1958–60 läbi viidud uuringud näitasid, et 2-DG pärssis mitte ainult glükolüüsi.¹ ning tahkete ja siirdatavate kasvajate puhul hiirtel² kuid sellel oli kasulik mõju ka vähihaigetele³. Sellest ajast alates on 2-DG abil vähi ja kasvajate tekke ennetamiseks läbi viidud palju uuringuid^4-7, sealhulgas arvukad kliinilised uuringud. 2-DG molekul ei ole aga veel päevavalgust näinud, et saada reguleerivate asutuste poolt heaks kiidetud ravimiks. 

2-DG mitte ainult ei inhibeeri glükolüüsi glükoosi analoogina, vaid toimib ka mannoosi analoogina, häirides N-seotud glükosüülimist. Selle tulemuseks on valesti volditud valgud, mis põhjustavad ER stressi. See võimaldab 2-DG-d kasutada vähkkasvajate vastu, mis kasvavad nii normoksilistes kui ka hüpoksilistes tingimustes⁸. Lisaks on näidatud, et 2-DG indutseerib autofagiat ja apoptoosi erinevates kasvajarakkude tüüpides^{9, 10}. 2-DG mängib rolli ka viiruse replikatsiooni pärssimisel Kaposi sarkoomiga seotud herpesviiruse (KSHV) korral, häirides genoomi replikatsiooni ja takistades virionide tootmist⁷. Seoses oma vähivastase rolliga on näidatud, et 2-DG pärsib nii angiogeneesi kui ka metastaase. Huvitav on see, et 2-DG mängib olulist rolli immuunsüsteemi aktiveerimisel. Kuna glükosüülimine mängib olulist rolli immuunsüsteemi antigeeni äratundmisel ja asjaolu, et 2-DG inhibeerib N-seotud glükosüülimist, võib see moduleerida kasvajarakkude antigeensust. Näidati, et 2-DG suurendab etoposiidi poolt indutseeritud kasvajavastast vastust, suurendades CD8 tsütotoksiliste T-rakkude värbamist kasvaja kohtadesse^{11, 12}. 2-DG vähendas ka LPS-i põhjustatud oksüdatiivset stressi ja kapillaaride kahjustusi kopsudes, samuti põletikuliste tsütokiinide vähenemist¹³. On tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid, kus 2-DG-d on vähivastase ainena kasutatud üksi ja koos teiste ravimitega ning ohutut annust on vähendatud 63 mg/kg-ni. Seda annust ületades täheldati südamega seotud kõrvaltoimeid, nagu QT-intervalli pikenemine. Täheldati, et pidev intravenoosne infusioon andis paremaid tulemusi efektiivsuse ja väiksemate kõrvaltoimete osas, võrreldes suukaudselt manustatud 2-DG-ga. 

2-DG omadus inhibeerida glükolüüsi ja sellele järgnevat viiruse replikatsiooni, nagu eespool mainitud, koos tõsiasjaga, et immuunrakud (monotsüüdid ja makrofaagid) kopsudes muutuvad COVID-19 haiguse ajal väga glükolüütiliseks^{14, 15}, on mitmed rühmad ära kasutanud SARS CoV-2 replikatsiooni vastu võitlemiseks väikese annuse kiiritusravi abiainena¹⁶ või 2-DG eraldi^{17, 18}. Ainult 2-DG-d on kasutatud kahes kliinilises uuringus^{17, 18}, rahastavad dr Reddy laborid ja INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG valiti katseteks selle in vitro inhibeerimispotentsiaali alusel SARS CoV-2 suhtes. Üks katsetest oli II faasi uuringud, mille käigus manustati suukaudselt koguannus 63 mg/kg/päevas (45 mg/kg/päevas hommikul ja 18 mg/kg/päevas õhtul) kokku 28 päeva jooksul kuni 110. teemasid¹⁷. Radioaktiivse märgistuse abil näitas 18FDG (fludeoksüglükoos) koos PET-iga (positronemissioontomograafia) radioaktiivselt märgistatud 18FDG akumuleerumist COVID-19-st mõjutatud patsientide põletikulistes kopsudes. See võib olla tingitud SARS CoV-2 infektsioonist tingitud kõrgest metaboolsest aktiivsusest kopsudes ja 2-DG eelistatud akumuleerumine võib põhjustada glükolüüsi pärssimist, mis omakorda võib põhjustada viiruse replikatsiooni pärssimist. See uuring viidi lõpule 2020. aasta septembris. 2021. aasta jaanuaris alustati veel ühte III faasi uuringut, mille käigus manustatakse suukaudselt 90 mg/kg/päevas (45 mg/kg/päevas hommikul ja 45 mg/kg/päevas õhtul). kokku 10 päeva 220 katsealusele¹⁸. See prooviversioon peaks lõppema 2021. aasta septembriks. 

India reguleeriv asutus on aga andnud 2-DG kasutamiseks loa kasutamiseks mõõduka kuni raske COVID-19 patsientide puhul. Kui kliinilised uuringud vastavad minimaalsetele nõutavatele ohutus- ja tõhususandmete tasemetele, võib 2-DG heaks kiita mõõduka kuni raske COVID-19 patsientide jaoks kasutatav ravim. 

Kas 2-DG, kui see on ravimina heaks kiidetud, võiks asendada viirusevastaseid ravimeid, mida hiljuti kasutatakse Covid-19? Võib või mitte, sest viirusevastased ravimid on spetsiifilised viiruse suhtes, millel on minimaalne mõju muidu tervetele rakkudele. Teisest küljest võib 2-DG oma toimeviisi tõttu tervetele rakkudele veidi mõju avaldada. Siiski on 2-DG viirusevastaste ravimitega võrreldes kulutõhusam. Sellel on märkimisväärne mõju COVID-19-vastaste ravimite kättesaadavuse parandamisele ressurssidega piiratud seadetes, eriti arvestades asjaolu, et vaktsiinid ja viirusevastane Kõrge hinna ja tarnepiirangute tõttu ei ole suure osa maailma elanikkonnast ravimid peagi kättesaadavad. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

viited:  

1. Nirenberg MW ja Hogg J F. Anaeroobse glükolüüsi inhibeerimine Ehrlichi astsiidi kasvajarakkudes 2-desoksü-D-glükoosiga. Cancer Res. 1958 juuni;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Glükoosianaloogide (2-desoksü-D-glükoos, 2-desoksü-D-galaktoos) mõju eksperimentaalsetele kasvajatele. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J ja Burk D. Teatud metaboolsed ja farmakoloogilised toimed vähihaigetel, kellele manustati 2-deoksü-D-glükoosi infusioone. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494 (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V ja Menon M. 2-deoksü-D-glükoosi mõju inimese vähirakkude glükolüüsile, proliferatsioonikineetikale ja kiirgusreaktsioonile. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943–950 (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Glükoosi antagonisti 2-deoksü-D-glükoosi poolt väljakujunenud roti fibrosarkoomi kasvu pärssimine. Kirurgia. 1987 august; 102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. 2-desoksüglükoosi mõju ravimitundlikele ja ravimiresistentsetele inimese rinnavähirakkudele: metabolismi toksilisuse ja magnetresonantsspektroskoopia uuringud. Cancer Res. 1990, 1. veebruar;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ. Suurem rakutsükli inhibeerimine ja tsütotoksilisus, mis on indutseeritud 2-desoksü-D-glükoosi poolt hüpoksilistes või aeroobsetes tingimustes töödeldud kasvajarakkudes. Cancer Chemother Pharmacol. 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. 2-deoksü-D-glükoosi imed. IUBMB elu. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. 2-desoksü-D-glükoosi hindamine kemoterapeutilise toimeainena: rakusurma mehhanism. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA jt. Normoksia korral kutsub 2-desoksü-D-glükoos esile rakusurma valitud kasvajatüüpides mitte glükolüüsi inhibeerimise, vaid N-seotud glükosüülimise häirimise kaudu. Mol. Cancer Ther. 6, 3049–3058 (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J jt. Glükolüüsi inhibeerimise kombineerimine keemiaraviga põhjustab kasvajavastase immuunvastuse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. 2-desoksü-d-glükoosi (2-DG) toime iseloomustus immuunsüsteemile  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoksü-D-glükoos-(2-DG) takistab patogeeni poolt põhjustatud ägedat põletikku ja sellega seotud toksilisust. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A ja Azizi Z. Glükoosi metabolismi sihtimine COVID-19 raviks. S.I.G Transduktsioon sihtmärk Tem 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Kõrgenenud glükoosisisaldus soodustab SARS-CoV-2 infektsiooni ja monotsüütide vastust HIF-1α/glükolüüsist sõltuva telje kaudu. Rakkude ainevahetus. 32(3), VÄLJAS 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Polüfarmakoloogilise adjuvandi 2-desoksü-D-glükoosi kombineeritud lähenemine koos väikese annuse kiiritusraviga, et vaigistada tsütokiinide tormi COVID-19 ravis. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Clinical Trials Registry 2021. II faasi uuring 2-desoksü-D-glükoosi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks COVID-19 patsientidel (CTRI/2020/06/025664). Internetis saadaval aadressil http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Clinical Trials Registry 2021. Randomiseeritud kahe ravirühma kliiniline uuring, et hinnata uuringuravimi 2-desoksü-D-glükoosi efektiivsust ja ohutust koos SOC-ga võrreldes ainult SOC-ga mõõduka kuni raske COVID-19 patsientide ravis. (CTRI/2021/01/030231). Internetis saadaval aadressil http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***