Teadlased on loonud suure virtuaalse dokkimisraamatukogu, mis aitaks kiiresti avastada uusi ravimeid ja ravimeetodeid
Uute ravimite ja ravimite väljatöötamiseks haiguste jaoks on võimalikuks viisiks suure hulga terapeutiliste molekulide "sõelumine" ja "vihjete" loomine. Narkootikumide avastamine on pikk ja väljakutseid pakkuv protsess. Uue ravimi avastamise protsessi kiirendamiseks kasutavad ravimitootjad tavaliselt juba teadaolevate ravimisarnaste molekulide põhistruktuure (nn karkassid), kuna uue molekuli uurimine on vaevarikas ja kulukas.
Struktuuripõhine ravimite avastamise lähenemisviis
Järgneb arvutuslik modelleerimine virtuaalne või silico keemiliste ühendite dokkimine sihtvalgu külge on paljulubav alternatiivne lähenemisviis ravimi kiirendamiseks avastus ja vähendada laborikulusid. Molekulaarne dokkimine on nüüd arvutipõhise struktuuripõhise süsteemi lahutamatu osa ravimite disain. Saadaval on palju tarkvaraprogramme, nagu AutoDock ja DOCK, mis suudavad kõrge konfiguratsiooniga arvutisüsteemides iseseisvalt dokkida. Sihtretseptori 3-D makromolekulaarne struktuur võetakse kas eksperimentaalsest meetodist nagu röntgenkristallograafia või silico homoloogia modelleerimine. ZINC on vabalt kättesaadav avatud lähtekoodiga andmebaas kaubanduslikult saadaolevast 230 miljonist ühendist allalaaditavas 3D-vormingus, mida saab kasutada molekulaarseks dokkimiseks ja virtuaalseks sõelumiseks. See analüüs hõlmab nende arvutatud sidumisenergiat ja nende 3D-konformatsioone. Ühendi ja sihtvalgu vaheline interaktsioon võib anda teavet selle molekuli farmakoloogiliste omaduste kohta. Arvutuslik modelleerimine ja dokkimine annavad võimaluse enne märglaborisse minekut sõeluda suure hulga molekule, vähendades sellega ressursse, kuna vaja on luua vaid ühekordne arvutusinfrastruktuur.
Suure raamatukogu ehitamine ja kasutamine in silico dokkimiseks
Uues uuringus avaldatud Loodus, teadlased analüüsisid hämmastavat 170 miljonit molekuli sisaldava raamatukogu struktuuripõhist virtuaalset dokkimist. See raamatukogu põhineb eelmisel uuringul, milles kasutati virtuaalset struktuuripõhist dokkimismeetodit, et mõista antipsühhootilise ravimi ja LSD dokkimise mõju nende vastavatele retseptoritele. See uuring aitas edukalt välja töötada valuvaigisti, mis suudab selektiivselt siduda valuvaigistit, millest on maha arvatud morfiini kõrvalmõjud.
Teadaolevalt eksisteerib miljoneid erinevaid ravimitaolisi molekule, kuid need on ligipääsmatud molekulaarraamatukogude loomise piirangute tõttu. Virtuaalne dokkimistehnika võib näidata valepositiivseid tulemusi, mida nimetatakse peibutisteks, mis võivad olla hästi dokitud silico kuid nad ei suudaks laboratoorsetes testides sarnast tulemust saavutada ja võivad olla bioloogiliselt passiivsed. Selle stsenaariumi ületamiseks keskendusid teadlased molekulidele, mis olid hästi iseloomustatud ja mõistsid 130 keemilist reaktsiooni, kasutades 70,000 10.7 erinevat keemilist ehitusplokki. Raamatukogu on väga mitmekesine, kuna see esindab XNUMX miljonit tellingut, mis ei kuulunud ühegi teise raamatukogu koosseisu. Neid ühendeid simuleeriti arvutis ja see aitas kaasa raamatukogu kasvule ja piiras peibutusvahendite olemasolu.
Teadlased tegid dokkimiskatseid, kasutades kahe retseptori röntgenkristallstruktuure, esmalt D4 dopamiini retseptorit – G-valguga sidestatud retseptorite perekonda kuuluvat olulist valku, mis teostab dopamiini – aju keemilise sõnumikandja – toimet. Arvatakse, et D4 retseptoril on keskne roll kognitsioonis ja muudes aju funktsioonides, mis saavad mõjutatud vaimuhaiguse ajal. Teiseks dokkisid nad ensüümi AmpC, mis on teatud antibiootikumide resistentsuse peamine põhjus ja mida on raske blokeerida. 549 parimat D4 retseptori dokkimisest ja 44 parimat ensüümi AmpC molekuli valiti välja, sünteesiti ja testiti laboris. Tulemused näitasid, et mitmed molekulid seonduvad tugevalt ja spetsiifiliselt D4 retseptoriga (samas mitte D2 ja D3 retseptoritega, mis on D4-ga tihedalt seotud). Üks molekul, AmpC ensüümi tugev sideaine, oli seni teadmata. Dokkimistulemused viitasid biotesti testimistulemustele.
Käesolevas uuringus kasutatav raamatukogu on suur ja mitmekesine ning seetõttu olid tulemused kindlad ja selged, kinnitades, et suurte raamatukogudega virtuaalne dokkimine suudab paremini ennustada ja seega ületada väiksemaid teeke kasutavaid uuringuid. Selles uuringus kasutatud ühendid on vabalt saadaval ZINC raamatukogus, mida laiendatakse ja mis peaks kasvama 1. aastaks 2020 miljardi piirini. Plii esmalt avastamise ja seejärel ravimiks kujundamise protsess on endiselt keeruline, kuid suurem raamatukogu annab juurdepääsu uuematele keemilistele ühenditele, mis võivad viia üllatuslike leidudeni. See uuring näitab silico arvutuslik modelleerimine ja dokkimine, kasutades võimsaid raamatukogusid kui paljutõotavat lähenemisviisi uute potentsiaalsete terapeutiliste ühendite avastamiseks erinevate haiguste jaoks.
***
{Saate lugeda esialgset uurimistööd, klõpsates alltoodud allika(te) loendis DOI lingil}
Allikas (d)
1. Lyu J et al. 2019. Ülisuur raamatukogu dokkimine uute kemotüüpide avastamiseks. loodus.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T ja Irwin JJ 2015. TSINK 15 – Ligand avastus igaühele. J. Chem. Info Mudel.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
