Esimest korda indutseeris geneetilise materjali kohaletoimetamine südamerakke pärast müokardiinfarkti suurloomade mudelis diferentseerumist ja vohamist. See viis südamefunktsiooni paranemiseni.
Järgi WHO, mõjutab see umbes 25 miljonit inimest kogu maailmas südameatakid. Südameinfarkt – nn müokardi infarkt – on põhjustatud ühe südame pärgarteri äkilisest ummistusest. Südameinfarkt põhjustab armide moodustumise kaudu ellujäänud patsiendi südamele püsivaid struktuurseid kahjustusi ja elund ei suuda ületada südamehaigus lihaseid. See võib sageli põhjustada südamepuudulikkust ja isegi surma. Imetaja süda saab taastuda alles vahetult pärast sündi, erinevalt kaladest ja salamandritest, kellel on võime oma südant kogu elu jooksul taastada. Inimeste südamelihase rakud või kardiomüotsüüdid ei suuda edaspidi kaotatud kudesid paljundada ja taastada. Tüvirakuteraapiat on proovitud suurel loomal südant taastada, kuid seni edutult.
Varem on kindlaks tehtud, et juba olemasolevate kardiomüotsüütide ja kardiomüotsüütide proliferatsiooni dediferentseerumise tõttu võib südames tekkida uus kude. Täiskasvanud imetajatel, sealhulgas inimestel, on täheldatud kardiomüotsüütide proliferatsiooni piiratud taset, seega peetakse selle omaduse suurendamist potentsiaalseks viisiks südame parandamiseks.
Varasemad uuringud hiirtega on näidanud, et kardiomüotsüütide proliferatsiooni saab kontrollida geneetilise manipulatsiooniga mikroRNA-de (miRNA-de) abil, kasutades arusaamist kardiomüotsüütide küpsemisprotsessist. MikroRNA-d – väikesed mittekodeerivad RNA molekulid – reguleerivad geeniekspressiooni erinevates bioloogilistes protsessides. Geen teraapia on eksperimentaalne tehnika, mis hõlmab geneetilise materjali sisestamist rakkudesse, et kompenseerida ebanormaalseid geene või võimaldada haiguse ravimiseks või ärahoidmiseks oluliste valkude ekspressiooni. Geneetilise materjali lasti tarnitakse viirusvektorite või kandjate abil, kuna need võivad rakku nakatada. Adeno-seotud viiruseid kasutatakse üldiselt, kuna neil on suurem tõhusus ja võimekus, lisaks on need pikaajaliseks kasutamiseks ohutud, kuna nad ei põhjusta inimestel haigusi. Eelmine geeniteraapia uuring hiiremudeliga on näidanud, et mõned inimese miRNA-d võivad pärast müokardiinfarkti stimuleerida hiirte südame regeneratsiooni.
Uues uuringus avaldatud loodus 8. mail kirjeldavad teadlased geeniteraapiat, mis võib esmakordselt indutseerida südamerakke pärast südameinfarkti kliiniliselt olulises suurloomamudelis südamerakke paranema ja taastuma. Pärast sigade müokardiinfarkti süstisid teadlased sigade südamesse väikese tüki geneetilist materjali mikroRNA-199a, süstides seda otse müokardi koesse, kasutades adeno-seotud viirusvektorit AAV serotüüp 6. Tulemused näitasid, et sigade südamefunktsioon paranes täielikult ja taastus. müokardiinfarkti pärast ühekuulist perioodi võrreldes kontrollrühmaga. Kokku 25 ravitud loomal paranes oluliselt kontraktiilne funktsioon, suurenes lihasmass ja vähenes südamefibroos. Armide suurus vähenes 50 protsenti. MiRNA-199a teadaolevad sihtmärgid olid ravitud loomadel alareguleeritud, sealhulgas kaks Hippo raja tegurit, mis on elundi suuruse ja kasvu oluline regulaator ning mängivad rolli rakkude proliferatsioonis, apoptoosis ja diferentseerumises. MiRNA-199a levik piirdus ainult süstitud südamelihasega. Pildistamine viidi läbi südame magnetresonantstomograafia (cMRI) abil, kasutades hilist gadoliiniumi võimendust (LGE) – LGE (cMRI).
Uuring osutab hoolika annustamise tähtsusele selles konkreetses geeniteraapias. MikroRNA pikaajaline, püsiv ja kontrollimatu ekspressioon põhjustas enamiku ravitavate sigade äkilise arütmilise surma. Seega on kunstlike miRNA jäljendite kavandamine ja kohaletoimetamine vajalik, kuna viiruse poolt vahendatud geeniülekanne ei pruugi soovitud eesmärki tõhusalt saavutada.
Praegune uuring näitab, et tõhusa "geneetilise ravimi" manustamine võib indutseerida kardiomüotsüütide dediferentseerumist ja proliferatsiooni, stimuleerides seega südame paranemist suurloomade mudelis – siin on sigadel, mille südame anatoomia ja füsioloogia on sarnane inimestega. Annus oleks kriitilise tähtsusega. Uuring tugevdab miRNA-de kui geneetiliste vahendite atraktiivsust, kuna need suudavad reguleerida ja kontrollida samaaegselt mitme geeni taset. Uuring liigub peagi kliinilistesse uuringutesse. Seda ravi kasutades saab välja töötada uusi ja tõhusaid ravimeetodeid raskete südame-veresoonkonna haiguste raviks.
***
{Saate lugeda esialgset uurimistööd, klõpsates alltoodud allika(te) loendis DOI lingil}
Allikas (d)
1. Gabisonia K. et al. 2019. MikroRNA-teraapia stimuleerib kontrollimatut südame paranemist pärast müokardiinfarkti sigadel. Loodus. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Funktsionaalne sõeluuring tuvastab südame regeneratsiooni indutseerivad miRNA-d. Loodus. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
