Isevõimenevad mRNA-d (saRNA-d): järgmise põlvkonna RNA platvorm vaktsiinide jaoks 

Erinevalt tavapärasest mRNA-st vaktsiinid mis kodeerib ainult sihtantigeene, isevõimenevad mRNA-d (saRNA-d) kodeerivad ka mittestruktuurseid valke ja promootorit, mis muudab saRNA-d replikonid, mis on võimelised peremeesrakkudes in vivo transkribeerima. Varased tulemused näitavad, et nende efektiivsus väiksemates annustes manustatuna on samaväärne tavapäraste annuste omaga. mRNA. Madala annuse, vähemate kõrvaltoimete ja pikema toimeaja tõttu näib saRNA parem RNA platvorm vaktsiinide (sh mRNA COVID vaktsiinide v.2.0 jaoks) ja uuemate ravimite jaoks. Ühtegi saRNA-l põhinevat vaktsiini ega ravimit pole veel inimestele heaks kiidetud. Märkimisväärsed edusammud selles valdkonnas võivad aga viia infektsioonide ja degeneratiivsete häirete ennetamise ja ravi renessansi.  

Ütlematagi selge, et inimkond on COVID-taoliste pandeemiate ees nõrk. Me kõik kogesime seda ja olime sellest ühel või teisel viisil mõjutatud; miljonid ei suutnud elada järgmise hommikuni. Arvestades, et ka Hiinal oli ulatuslik COVID-19 immuniseerimisprogramm, on viimased meediateated juhtude ja suremuse kohta Pekingis ja selle ümbruses murettekitavad. Vajadus valmisoleku ja lakkamatu tõhusama poole püüdlemise järele vaktsiinid ja teraapiat ei saa alatähtsustada.  

COVID-19 pandeemia tekitatud erakordne olukord andis võimaluse paljulubavaks RNA tehnoloogia vanusest välja tulema. Kliinilised uuringud suudeti lõpule viia rekordtempos ja mRNA põhineb COVID Vaktsiinid, BNT162b2 (tootja Pfizer/BioNTech) ja mRNA-1273 (Modera poolt) sai reguleerivatelt asutustelt EUA ja mängis õigel ajal olulist rolli inimestele pandeemia eest kaitsmisel, eriti Euroopas ja Põhja-Ameerikas.¹. Need mRNA vaktsiinid põhinevad sünteetilistel RNA platvormidel. See võimaldab kiiret, skaleeritavat ja rakuvaba tööstuslikku tootmist. Kuid need ei ole piiranguteta, näiteks kõrge hind, külm tarneahel, antikehade tiitrite vähenemine, kui nimetada vaid mõnda.  

mRNA vaktsiinid praegu kasutusel (mõnikord nimetatakse seda tavapäraseks või 1. põlvkonnaks mRNA vaktsiinid) põhinevad viiruse antigeeni kodeerimisel sünteetilises RNA-s. Mitteviiruslik kohaletoimetamissüsteem transpordib transkripti peremeesraku tsütoplasmasse, kus ekspresseeritakse viiruse antigeen. Ekspresseeritud antigeen kutsub seejärel esile immuunvastuse ja tagab aktiivse immuunsuse. Kuna RNA laguneb kergesti ja see vaktsiinis sisalduv mRNA ei saa ise transkribeerida, tuleb soovitud immuunvastuse esilekutsumiseks vaktsiinis manustada märgatav kogus sünteetilisi viiruse RNA transkripte (mRNA). Aga mis siis, kui sünteetiline RNA transkript on lisaks soovitud viiruse antigeenile kaasatud ka mittestruktuursete valkude ja promootorgeenidega? Selline selline RNA transkriptil on võime peremeesrakku transportimisel end transkribeerida või ise võimendada, kuigi see on pikem ja raskem ning selle transport peremeesrakkudesse võib olla keerulisem.  

Erinevalt tavapärasest (või mittevõimendavast) mRNA millel on koodid ainult sihtmärgiks oleva viiruse antigeeni, isevõimendusliku antigeeni jaoks mRNA (saRNA) on võime end in vivo transkribeerida peremeesrakkudes tänu mittestruktuursete valkude ja promootori vajalike koodide olemasolule. Iseamplifitseerivatel mRNA-del põhinevaid mRNA vaktsiini kandidaate nimetatakse teiseks või järgmiseks põlvkonnaks mRNA vaktsiinid. Need pakuvad paremaid võimalusi väiksemate annustamisnõuete, suhteliselt vähemate kõrvaltoimete ja pikema toime/toime kestuse osas. ^(2-5). Mõlemad RNA platvormi versioonid on teadlaskonnale juba mõnda aega teada. Pandeemiale reageerimisel valisid teadlased vaktsiini väljatöötamiseks mRNA platvormi mittereplitseeruva versiooni, pidades silmas selle lihtsust ja pandeemilise olukorra vajadusi ning et hankida esmalt kogemusi mittevõimendava versiooniga, kui ettevaatus on õigustatud. Nüüd on meil kaks heakskiidetud mRNA-d vaktsiinid COVID-19 vastu ja mitmete vaktsiini- ja raviainete kandidaatide vastu, nagu näiteks HIV vaktsiin ja ravi Charcot-Marie-Toothi ​​haigus.  

saRNA vaktsiinikandidaadid COVID-19 vastu  

Huvi saRNA vaktsiini vastu ei ole väga uus. Mõne kuu jooksul pärast pandeemia algust, 2020. aasta keskel, McKay et al. oli esitanud saRNA-põhise vaktsiinikandidaadi, millel oli kõrged antikehade tiitrid hiire seerumis ja hea viiruse neutraliseerimine⁶. VLPCOV-1 01. faasi kliiniline uuring (isevõimenev RNA vaktsiinikandidaat) 92 tervel täiskasvanul, kelle tulemused avaldati eeltrükis eelmisel kuul, järeldasid selle väikese annuse manustamine. saRNA vaktsiinikandidaadil põhinev immuunvastus, mis on võrreldav tavapärase mRNA vaktsiiniga BNT162b2 ja soovitab seda edasi arendada kordusvaktsiinina⁷. Teises hiljuti avaldatud uuringus, mis viidi läbi COVAC1 kliinilise uuringu osana korduva doosi manustamise strateegia väljatöötamiseks, leiti parem immuunvastus inimestel, kellel oli varem COVID-19 ja kes said uudset isevõimendust. RNA (saRNA) COVID-19 vaktsiin pluss Ühendkuningriigis lubatud vaktsiin⁸. Prekliiniline uuring uudse suukaudse vaktsiinikandidaadi kohta, mis põhineb isevõimendamisel RNA hiire mudelil kutsus esile kõrge antikeha tiitri⁹.  

saRNA vaktsiini kandidaat gripi vastu  

Gripp vaktsiinid praegu kasutusel olevad ained põhinevad inaktiveeritud viirustel või sünteetilisel rekombinantsel (sünteetiline HA geen kombineerituna bakuloviirusega)¹⁰. Isevõimendus mRNAvaktsiini kandidaat võib esile kutsuda immuunsuse mitme viiruse antigeeni vastu. Gripivastase sa-mRNA bitsistroonilise A/H5N1 vaktsiini kandidaadi prekliiniline uuring hiirtel ja tuhkrutel kutsus esile tugeva antikeha ja T-raku vastuse, mis õigustas kliinilistes uuringutes inimeste hindamist¹¹.  

Vaktsiinid COVID-19 vastu on pälvinud arusaadavatel põhjustel keskendunud tähelepanu. Mõned eelkliinilised tööd RNA platvormide rakendamiseks on tehtud muude infektsioonide ja mitteinfektsioossete häirete, näiteks vähi, Alzheimeri tõve ja pärilike haiguste puhul; aga ühtki saRNA-l põhinevat vaktsiini ega ravimit ei ole veel inimestel kasutamiseks heaks kiidetud. SaRNA-põhiste vaktsiinide kasutamise kohta tuleb teha rohkem uuringuid, et mõista põhjalikult nende ohutust ja tõhusust inimestel kasutamiseks.

***

viited:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA vaktsiin: verstapost teaduses ja mängumuutus meditsiinis. Teaduslik eurooplane. Avaldatud 29. detsembril 2020. Veebis saadaval aadressil http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Self-amplifying RNA vaktsiinid nakkushaiguste vastu. Gene Ther 28, 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM et al 2022. Isevõimenevad mRNA vaktsiinid: toimeviis, disain, arendus ja optimeerimine. Uimastite avastamine täna. 27. köide, 11. number, november 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021. Värskendus isevõimenduva mRNA vaktsiini väljatöötamise kohta. Vaktsiinid 2021, 9 (2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Järgmise põlvkonna RNA vaktsiinid: isevõimenev RNA. Biochem (London), 13. august 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK jt. Isevõimenev RNA SARS-CoV-2 lipiidide nanoosakeste vaktsiinikandidaat kutsub hiirtel esile kõrge neutraliseerivate antikehade tiitrid. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W. et al 2022. Ankurdatud RBD-d ekspresseeriva SARS-CoV-2 iseamplifitseeriva RNA vaktsiini ohutus ja immunogeensus: randomiseeritud, vaatlejatega pime, 1. faasi uuring. Eeltrükk medRxiv 2022.11.21.22281000; Postitatud 22. novembril 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T et al. (2022) Tõhustatud immuunvastused pärast heteroloogilist vaktsineerimist iseamplifitseerivate RNA ja mRNA COVID-19 vaktsiinidega. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Avaldatud: 4. oktoober 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Uute suukaudsete vaktsiinide hindamine, mis põhinevad iseamplifitseerivatel RNA lipiidide nanosakestel (saRNA LNP), saRNA-ga transfekteeritud Lactobacillus plantarum LNP-del ja saRNA-ga transfekteeritud Lactobacillus plantarum SARS-CoV neutraliseerimiseks -2 varianti alfa ja delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Avaldatud: 29. oktoober 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Kuidas valmistatakse gripivaktsiine. Internetis saadaval aadressil https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm vaadatud 18. detsembril 2022. 

11. Chang C. et al 2022. Iseamplifitseerivad mRNA bitsistroonilise gripi vaktsiinid tõstavad hiirtel ristreaktiivseid immuunvastuseid ja hoiavad ära tuhkrute nakatumise. Molekulaarteraapia meetodid ja kliiniline areng. 27. köide, 8. detsember 2022, lk 195–205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***