"Molekulaarbioloogia keskdogma": kas "dogmadel" ja "kultusfiguuridel" peaks olema teaduses koht?

''Molekulaarteaduse keskne dogma bioloogia käsitleb järjestikuse informatsiooni üksikasjalikku jääkide kaupa ülekandmist DNA-st RNA kaudu valku. Selles öeldakse, et selline teave on DNA-lt valgule ühesuunaline ja seda ei saa valgust valgule ega nukleiinhappele üle kanda” (Crick F., 1970).

Stanley Miller tegi 1952. aastal ja 1959. aastal veel ühe katsed, et mõista ja lahti mõtestada elu päritolu maa ürgses keskkonnas, ning elas kuni 2007. aastani. Tema ajal peeti DNA-d oluliseks bioloogiline molekul, infopolümeeri seisukohalt tegelikult kõige olulisem bioloogiline molekul. Kuid näis, et Miller ei maininud oma töödes ja mõtetes selgelt ühtegi "nukleiinhappega seotud teabemolekuli" mainimist.

Milleri eksperimendi üks uudishimulik aspekt on see, miks ta ei otsinud varajastes maatingimustes nukleiinhapete informatsioonilist polümeeri ja keskendus ainult aminohapetele? Kas see on tingitud sellest, et ta ei kasutanud fosfaadi lähteaineid, kuigi fosforit leidub primitiivsetes vulkaanipurske tingimustes? Või eeldas ta seda valk võib olla ainult informatiivne polümeer ja seega otsida ainult aminohappeid? Kas ta oli veendunud, et valk on elu tekke alus ja seetõttu otsis ta oma katses ainult aminohapete olemasolu või tõsiasja, et valgud täidavad inimkehas kõiki funktsioone ja on aluseks meie fenotüüpilistele omadustele ja seega rohkem tähtsam kui nukleiinhapped, mida ta võis tol ajal arvata?

70 aastat tagasi teati valkudest ja nende funktsionaalsusest palju ja nukleiinhapetest tollal vähem. Kuna valgud vastutavad kõigi kehas toimuvate bioloogiliste reaktsioonide eest, arvas Miller, et need peaksid olema infokandjad; ja seetõttu otsis valgu ehitusplokke ainult oma katsetes. On tõenäoline, et moodustusid ka nukleiinhapete ehitusplokid, kuid neid oli sellistes jälgedes, mida ei olnud võimalik keerukate instrumentide puudumise tõttu tuvastada.

DNA aasta hiljem 1953. aastal avastati struktuur, mis pakkus välja DNA topeltspiraalse struktuuri ja rääkis selle replikatsiooniomadustest. Sellest sündis kuulusKeskne dogma Molekulaarbioloogiast" 1970. aastal kuulsusteadlase Francis Cricki poolt!¹ Ja teadlased olid keskse dogmaga nii häälestunud ja selles veendunud, et nad ei vaadanud nukleiinhapete lähteaineid ürgsetes maatingimustes.

Tundub, et lugu ei lõpe Milleriga; Tundub, et keegi pole nukleiinhapete lähteaineid primitiivsetes maatingimustes väga pikka aega otsinud – see on selles kiiresti arenevas teaduse faasis midagi väga üllatavat. Kuigi on teateid adeniini sünteesi kohta prebiootilises kontekstis² kuid olulisi teateid nukleotiidide prekursorite prebiootilise sünteesi kohta andis Sutherland³ aastal 2009 ja edasi. Aastal 2017 teadlased⁴ simuleerisid sarnaseid redutseerimistingimusi, mida kasutasid Miller ja Urey RNA nukleoaluste tootmiseks, kasutades elektrilahendusi ja suure võimsusega laseriga juhitavaid plasmalööke.

Kui Miller oleks tegelikult pidanud valku infopolümeeriks, siis tekib küsimus: "Kas valk on tõesti infopolümeer"? Pärast peaaegu pool sajandit kestnud "keskdogma" domineerimist saame näha Koonini paberit⁵ 2012. aasta väljaanne pealkirjaga „Kas keskne dogma on endiselt jõus? Lugu prioonist, valesti volditud valgust, mis põhjustab haigusi, on näide. Miks valesti volditud prioonvalk kehas ei käivita immuunvastust ja/või eritub süsteemist? Selle asemel hakkab see valesti volditud valk muutma teisi temaga sarnaseid valke "halbadeks", nagu see on CZD haiguse puhul. Miks "häid" valke suunab/dikteerib teine ​​"halb" valk, et neid valesti voltida ja miks rakumehhanismid seda ei takista? Millist teavet see valesti volditud valk omab, mis "kantakse üle" teistele sarnastele valkudele ja need hakkavad ebakorrektselt toimima? Lisaks on prioonidel äärmiselt ebatavalised omadused, eriti erakordne vastupidavus ravile, mis inaktiveerib isegi väikseimad nukleiinhappemolekulid, näiteks suures annuses UV-kiirgus.⁶. Prioone saab hävitada eelkuumutamisel temperatuuril üle 100 °C detergentide juuresolekul, millele järgneb ensümaatiline töötlemine⁷.

Pärmiga läbiviidud uuringud on näidanud, et prioonvalkudel on korrastamata priooni määrav domeen, mis käivitab selle konformatsioonilise ülemineku heast valgust "halvale" valgule.⁸. Priooni konformatsioon moodustub spontaanselt madala sagedusega (suurusjärgus 10-6)⁹ ja prioonolekusse lülitumine ja sealt tagasi lülitumine suureneb stressitingimustes¹⁰. Heteroloogilistes prioongeenides on eraldatud mutandid, mille prioonide moodustumise sagedus on palju suurem¹¹.

Kas ülaltoodud uuringud viitavad sellele, et valesti volditud prioonvalgud edastavad teavet teistele valkudele ja võivad naasta DNA-sse, et vallandada prioongeenides mutatsioonid? Prioonist sõltuva fenotüübilise pärilikkuse geneetiline assimilatsioon viitab sellele, et see võib olla võimalik. Seni ei ole pöördtõlget (valgust DNA-ks) aga avastatud ja tundub väga ebatõenäoline, et seda kunagi avastatakse, kuna keskse dogma ja selliste ettevõtmiste rahastamise võimalik puudumine. Siiski on mõeldav, et molekulaarsed mehhanismid teabe edastamiseks valgust DNA-sse on täiesti erinevad hüpoteetilisest pöördtranslatsioonist ja võivad mingil ajahetkel päevavalgele tulla. Sellele on raske vastata, kuid kindlasti on teaduse tunnuseks vaba piiramatu uurimise vaim ja dogma või kultusega abiellumine on teaduse vastumeelne ja sellel on potentsiaal programmeerida teadlaskonna mõtlemist.

***

viited:

1. Crick F., 1970. Molekulaarbioloogia keskne dogma. Nature 227, 561–563 (1970). DOI: https://doi.org/10.1038/227561a0

2. McCollom TM., 2013. Miller-Urey and Beyond: Mida oleme viimase 60 aasta jooksul õppinud prebiootiliste orgaaniliste sünteesireaktsioonide kohta? Maa- ja planeediteaduste aastaülevaade. Vol. 41:207-229 (köite avaldamise kuupäev mai 2013) Esmakordselt avaldati veebis eelneva ülevaatena 7. märtsil 2013. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-earth-040610-133457

3. Powner, M., Gerland, B. & Sutherland, J., 2009. Aktiveeritud pürimidiini ribonukleotiidide süntees prebiootiliselt usutavates tingimustes. Nature 459, 239–242 (2009). https://doi.org/10.1038/nature08013

4. Ferus M, Pietrucci F, et al 2017. Nukleobaaside moodustumine Miller-Urey redutseerivas atmosfääris. PNAS, 25. aprill 2017, 114 (17) 4306-4311; esmakordselt avaldatud 10. aprillil 2017. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1700010114

5. Koonin, EV 2012. Kas keskne dogma ikka püsib?.Biol Direct 7, 27 (2012). https://doi.org/10.1186/1745-6150-7-27

6. Bellinger-Kawahara C, Cleaver JE, Diener TO, Prusiner SB: Puhastatud skreipi prioonid on vastupidavad inaktiveerimisele UV-kiirgusega. J Virol. 1987, 61 (1): 159-166. Internetis saadaval aadressil https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3097336/

7. Langeveld JPM, Jeng-Jie Wang JJ jt 2003. Nakatunud veiste ja lammaste aju tüve prioonvalgu ensümaatiline lagunemine. The Journal of Infectious Diseases, 188. köide, 11. number, 1. detsember 2003, lk 1782–1789. DOI: https://doi.org/10.1086/379664.

8. Mukhopadhyay S, Krishnan R, Lemke EA, Lindquist S, Deniz AA: natiivselt lahtivolditud pärmi prioonmonomeer võtab vastu kokkuvarisenud ja kiiresti kõikuvate struktuuride ansambli. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (8): 2649-2654. 10.1073/pnas.0611503104..DOI:: https://doi.org/10.1073/pnas.0611503104

9. Chernoff YO, Newnam GP, Kumar J, Allen K, Zink AD: tõendid valgu mutaatori kohta pärmis: Hsp70-ga seotud chaperone ssb roll [PSI] priooni moodustumises, stabiilsuses ja toksilisuses. Mol Cell Biol. 1999, 19 (12): 8103-8112. DOI: https://doi.org/10.1128/mcb.19.12.8103

10. Halfmann R, Alberti S, Lindquist S: Prioonid, valgu homöostaas ja fenotüübiline mitmekesisus. Trends Cell Biol. 2010, 20 (3): 125-133. 10.1016/j.tcb.2009.12.003.DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.12.003

11. Tuite M, Stojanovski K, Ness F, Merritt G, Koloteva-Levine N: Cellular factories important for the de novo formation of yeast prions. Biochem Soc Trans. 2008, 36 (Pt 5): 1083-1087.DOI: https://doi.org/10.1042/BST0361083

***