Thapsigargin (TG): potentsiaalne vähivastane ja laia toimespektriga viirusevastane aine, mis võib olla tõhus SARS-CoV-2 vastu

Taimse päritoluga ainet Thapsigargin (TG) on traditsioonilises meditsiinis kasutatud pikka aega. TG on näidanud lubadusi potentsiaalse vähivastase ravimina, kuna sellel on bioloogiline omadus inhibeerida sarkoplasmaatilise/endoplasmaatilise retikulumi Ca2+ ATPaasi (SERCA) pumpa, mis on vajalik raku elujõulisuseks. Selle eelravim on lõpetanud kliinilise uuringu 1. faasi. Viimase uurimisaruande kohaselt on TG prekliinilistes uuringutes näidanud laia toimespektriga viirusevastast omadust paljude inimese viiruste vastu. Tulemused viitavad sellele, et TG-d võib kasutada SARS-CoV-2, COVID-19 eest vastutava uudse koronaviiruse vastu, inhibiitorina.  

Thapsigargin (TG), Vahemeres levinud hariliku umbrohu Thapsia garganica (Apiaceae) taimne aine. Taim on veistele ja lammastele väga mürgine ning seetõttu nimetatakse seda "surmavaks porgandiks". Sellest taimest saadud vaike on traditsioonilises meditsiinis erinevate vaevuste puhul kasutatud sajandeid.  

Tapsigargiini tsütotoksiline omadus tuleneb selle võimest pärssida sarkoplasmaatilise/endoplasmaatilise retiikulumi Ca2+ ATPaasi (SERCA) pumpa, muutes seeläbi rakud eluvõimetuks. See tegi TG-st potentsiaalse vähivastase kandidaadi ⁽¹⁾ . Selle eelravim Mipsagargin on lõpetanud kliinilise uuringu 1. faasi, kuid tulemusi pole veel avaldatud ⁽²⁾.

Mittetsütotoksilisel tasemel on thapsigarginil loommudelites viirusevastane toime A-gripiviiruse vastu ⁽³⁾ . Edasised uuringud on näidanud, et TG on primaarsetes inimese rakkudes väga efektiivne respiratoorse süntsütiaalviiruse (RSV), tavalise külmetuse koroonaviiruse OC43, SARS-CoV-2 ja A-gripiviiruse vastu, muutes thapsigargini potentsiaalseks laia toimespektriga viirusevastaseks aineks viirushaiguste raviks inimestel ⁽⁴⁾ . See areng pakub uut strateegilist vahendit SARS-CoV-2 viiruse põhjustatud COVID-19 vastu võitlemiseks ja on pandeemiast tingitud raske olukorra valguses väga oluline ^(4,5) . Enne COVID-19-ga nakatunud patsientide ravis kasutamise kaalumist peab see aga läbima kohustuslikud kliinilised uuringud, et täita nõutavad ohutus- ja efektiivsusstandardid.

Varem on BX795 näidanud potentsiaali laia toimespektriga viirusevastase ainena inimestel kasutamiseks ⁽⁶⁾ . BX795 toimib, pärssides proteiinkinaas B (AKT) fosforüülimist ja järgnevat 4EBP1 hüperfosforüülimist. See on näidanud viirusevastast toimet herpes simplex viiruse (HSV) vastu ja on samuti näidatud, et see pärsib põletikulisi reaktsioone ⁽⁷⁾ . Siiski ei näi selle aine edasiarendamiseks olevat käimas ühtegi kliinilist uuringut. Hiljuti on veel üks aine, diABZI (STING agonist), näidanud viirusevastast toimet koroonaviiruse infektsiooni vastu ⁽⁸⁾.

Need molekulid näitavad paljulubavat potentsiaali laiaulatuslike viirusevastaste ainetena COVID-19 ravis . Enne inimestel ravimina kasutamiseks heakskiitmist peavad kõik need siiski läbima nõutavad kliinilised uuringud, et tõestada nende ohutust ja efektiivsust.

***

viited:  

1. Jaskulska A., Janecka AE. ja Gach-Janczak K., 2020. Thapsigargin – traditsioonilisest meditsiinist vähivastase ravimini. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(1), 4; Avaldatud: 22. detsember 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22010004 

2. ClinicalTrials.gov 2015. G-1 (Mipsagargin) annuse suurendamise 202. faasi uuring kaugelearenenud tahkete kasvajatega patsientidel. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01056029. Saadaval https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01056029 Sissepääs 03. veebruaril 2021.  

3. Goulding LV., Yang J. et al 2020. Thapsigargin mittetsütotoksilisel tasemel kutsub esile võimsa peremeesorganismi viirusevastase vastuse, mis blokeerib A-gripiviiruse replikatsiooni. Viirused 2020, 12(10), 1093; Avaldatud: 27. september 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/v12101093 

4. Al-Beltagi S., Preda CA., 2021. Thapsigargin on inimese peamiste hingamisteede viiruste laia toimespektriga inhibiitor: koroonaviirus, respiratoorse süntsüütiline viirus ja A-gripiviirus. Viirused 2021, 13(2), 234. Avaldatud: 3. veebruar 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/v13020234 

5. Nottinghami ülikool 2021. Uudised – teadlased avastasid võimaliku Covid-19 viirusevastase ravi. Postitatud 03. veebruaril 2021. Veebis saadaval aadressil  https://www.nottingham.ac.uk/news/thapsigargin-covid-19 

6. Jaishankar et al. 2018. BX795 sihtmärgiväline toime blokeerib 1. tüüpi herpes simplex viiruse silmainfektsiooni. Teaduse tõlkemeditsiin. 10(428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861 

7. Yu t., Wang ZW. et al 2020. Kinaasi inhibiitor BX795 pärsib põletikulist vastust mitme kinaasi kaudu. Biochemical Pharmacology, 174. köide, aprill 2020, 113797. Avaldatud 10. jaanuaril 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113797 

8. Zhu Q., Zhang Y., 2021. Koronaviiruse infektsiooni pärssimine sünteetilise STING agonistiga inimese esmases hingamisteede süsteemis. Viirusevastased uuringud, 187. köide, märts 2021, 105015. Avaldatud 12. jaanuaril 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105015 

***