REKLAAM

Kas Mercki Molnupiravir ja Pfizeri Paxlovid, kaks uut viirusevastast ravimit COVID-19 vastu, võivad pandeemia lõppu kiirendada?

Molnupiraviir, maailma esimene suukaudne ravim uimasti (Ühendkuningriigi MHRA poolt heaks kiidetud) COVID-19 vastane koos eelseisvate ravimitega, nagu Paxlovid, ja pidev vaktsineerimistung on tekitanud lootust, et COVID-19 pandeemia võib peagi lõppeda, tuues elu tagasi normaalseks. Molnupiraviir (Lagevrio) on laia toimespektriga ravim, mis on oma toimemehhanismi tõttu efektiivne paljude koroonaviiruste, sealhulgas lenduvate orgaaniliste ühendite (murettekitavad variandid) vastu. Nende suukaudsete ravimite peamised eelised on see, et need vähendavad haiglaravi intensiivravi kulusid (kuna neid võib võtta suu kaudu ka mittehaiglaravi tingimustes), vähendades sellega tervishoiusüsteemi ja ressursside koormust, peatades haiguse kliinilise progresseerumise raskusastmeni. võtta õigeaegselt (viie päeva jooksul pärast haiguse algust) ja ennetada surmajuhtumeid ning on tõhusad paljude koroonaviiruste, sealhulgas lenduvate orgaaniliste ühendite vastu. 

COVID-19 pandeemia on alates 5. aasta märtsist nõudnud üle 2020 miljoni inimelu, üle 252 miljoni juhtumi üle maailma ning sellega on kaasnenud enneolematu finants- ja majanduskoormus.  

Vaktsiinide erakorralise loa kasutuselevõtt koos ülimassiivse vaktsineerimisega on vähendanud suremust märkimisväärselt, umbes 10%-ni vaktsineerimiseelsel ajal täheldatust. Siiski ei paista pandeemia olevat kaugeltki lõpu lähedal, nagu ilmneb tabelis I nimetatud andmetest.  

Tegelikult näivad mitmed riigid praegu olevat kolmandas laines. COVID-19 juhtumid kogu Euroopas on jõudnud rekordtasemeni, muutes piirkonna pandeemia epitsentriks. Viimase paari nädalaga kasvas Euroopas ja Kesk-Aasias COVID-6 juhtude arv vastavalt 12% ja 19%. Viimase kuu jooksul on piirkonnas uute COVID-55 juhtude arv kasvanud enam kui 19%, mis moodustab 59% kõigist juhtudest maailmas ja 48% teatatud surmajuhtumitest.1 Olukord Kesk- ja Ida-Euroopa riikides nagu Rumeenia, Bulgaaria, Ukraina jt on veelgi keerulisem, kuna vaktsineerimiste arv on Lääne-Euroopaga võrreldes madal.  

Olukord USA-s pole kaugeltki rahuldav. Hiinas on meedia teateid Pekingi piiramisest, mis on ettevaatusabinõuna haiguspuhangute vastu mitmes riigi provintsis. Vaatamata saavutatud vaktsineerimise tasemele, kui need praegused suundumused viitavad, ei paista olevat mingit garantiid, et ülejäänud maailma piirkondades ei tekiks sarnast olukorda, nagu me praegu näeme Euroopas ja Kesk-Aasias. lähitulevikus. 

Selle taustal omandavad hiljutised teated kahe uue COVID-19 vastase viirusevastase tableti (Mercki Molnupiraviri ja Pfizeri Paxlovidi) kliiniliste uuringute julgustavate tulemuste kohta ning sellele järgnenud Molnupiraviri kiire heakskiitmine Ühendkuningriigis uue suukaudselt saadava teise ravimina. kaitse (pärast vaktsineerimist) hiljuti diagnoositud juhtude puhul haiguse sümptomite progresseerumise vastu, vältides sellega haiglaravi või isegi surma vajadust.  

Praegused lähenemisviisid pandeemiaga toimetulemiseks  

Koronaviirustel esineb replikatsiooni ajal märkimisväärselt palju vigu (nende polümeraaside korrektuuri nukleaasi aktiivsuse puudumise tõttu), mis jäävad korrigeerimata ja akumuleeruvad, et toimida variatsiooni allikana. Mida rohkem edastatakse, seda rohkem on replikatsioonivigu ja genoomis kuhjuvaid mutatsioone, mis viivad uute variantide evolutsioonini. Seetõttu on sotsiaalsed piirangud leviku piiramiseks olulised nii uute juhtumite ennetamiseks kui ka uute variantide tekke ennetamiseks. Siiani on vaktsineerimine näidanud suurt lubadust haigussümptomite ennetamisel ja progresseerumise raskusastmeni, mis nõuab haiglaravi. Kõrge vaktsineerimismääraga riikides, nt Ühendkuningriigis, langeb suremus umbes 10%-ni varasemate lainete ajal nähtuga võrreldes. Siiski vajab suur hulk inimesi haiglaravi.  

Kergete kuni raskete juhtumite puhul on proovitud erinevaid lähenemisviise. Mõõdukalt rasketel juhtudel on vaja hapniku toetamist, rasketel juhtudel aga intubatsiooni koos intensiivraviga. Deksametasoon on osutunud kõige kulutõhusamaks rasketel haiglaravi juhtudel. Viirusevastane ravim remdesivir näib olevat tõhus, kuid kulukas ja seetõttu ei ole see tõenäoliselt COVID-19 kuluefektiivne ravi2.  

COVID-19 viirusevastased ravimid jagunevad kolme rühma (vt ülaltoodud II tabeli punkti nr 1). Esimesse rühma kuuluvad sellised ravimid nagu Umifenoviir (mida kasutatakse praegu gripi raviks Venemaal ja Hiinas), mis pärsivad viiruse sisenemist inimese rakkudesse, samas kui teise rühma kuuluvad viiruse RNA inhibiitorid, nagu Remdesivir, Favipiravir ja Molnupiravir, toimivad konkureerivate nukleosiidide analoogidena. põhjustada mitmeid mittesenss-mutatsioone (RNA mutagenees), häirides seeläbi viiruse replikatsiooni. Kolmas rühm on viiruse proteaasi inhibiitorid, nagu lopinaviir/ritonaviir, PF-07321332 ja PF-07304814, mis blokeerivad viiruse proteaasi ensüümi, takistades seeläbi viirustel uute viiruste teket, vähendades seega viiruskoormust.  

Vaatamata mitmele varasemale gripiepideemia episoodile ja kahele hiljutisele koroonaviiruse puhangule (2003. aasta puhang Hiinas, mille põhjuseks oli SARS-CoV ja 2012. aasta MERS-puhang), oli päevavalgust näinud ainult üks viirusevastane ravim (Remdesivir) ja see võib olla mõnest aidata praeguse pandeemia korral, kuigi see töötati algselt välja C-hepatiidi ja Ebola raviks. Remdesivir oli abiks raskete sümptomitega COVID-19 patsientide ravimisel haiglatingimustes, kuid see on väga kulukas ja seetõttu ei paku see taskukohast kulutõhusat ravi. 

Tunni vajadus on ravimid, mis suudavad peatada uute COVID-19 juhtumite kliinilise progresseerumise sümptomiteta kuni kerge kuni mõõduka või raske raskuseni, minimeerides sellega haiglaravi vajaduse ja ennetades COVID-iga seotud surmajuhtumeid.  

Molnupiraviir ja PF-07321332, kaks viirusevastast ravimit, näitavad lubadust peatada asümptomaatiliste või kergete haigusjuhtude kliinilise progresseerumise  

Koronaviirused kasutavad RNA-st sõltuvat RNA polümeraasi (RdRp) oma RNA genoomi replikatsiooniks ja transkriptsiooniks, mistõttu on RdRp koronaviiruste vastaste viirusevastaste ravimite oluline sihtmärk.4.  

Molnupiraviir, viiruse RNA polümeraasi inhibiitor, viiruse RNA-sõltuva RNA polümeraasi konkureeriv nukleosiidi analoog, mis põhjustab mitmeid mittesenss-mutatsioone, kutsub esile RNA mutageneesi. See suurendab viiruse RNA mutatsioonide sagedust ja kahjustab SARS-CoV-2 replikatsiooni. See pärsib viiruse replikatsiooni mehhanismi abil, mida nimetatakse surmavaks mutageneesiks. Molnupiraviir häirib SARS-CoV-2 genoomi replikatsiooni täpsust ja takistab viiruse paljunemist, soodustades vigade kuhjumist protsessis, mida nimetatakse veakatastroofiks. 4,5.  

Molnupiraviir, mille on välja töötanud Ridgeback Therapids ja MSD (Merck) kaubanimega Lagevrio, on ß-D-N4-hüdroksütsütidiini eelravim ja on näidatud, et see vähendab viiruse replikatsiooni 100,000 XNUMX korda hiirtel, kellel on inimese kopsukude.6. Tuhkrute puhul ei vähendanud molnupiraviir mitte ainult sümptomeid, vaid põhjustas ka viiruse leviku nulli 24 tunni jooksul6. Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus First-in-Human, mille eesmärk oli hinnata ravimi ohutust, talutavust ja farmakokineetikat pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele, oli molnupiraviir hästi talutav ja olulisi kõrvaltoimeid ei esinenud. 130 teemast7,8. 2./3. faasi kliinilistes uuringutes leiti, et Lagevrio vähendas kerge kuni mõõduka COVID-19-ga haiglaravi või surma riski 50% võrra.9. Lagevrio on seega maailma esimene heakskiidetud viirusevastane ravim, mida võib võtta pigem suukaudselt kui intravenoosselt. See on oluline, kuna seda võib manustada haiglavälises keskkonnas, enne kui COVID-19 on jõudnud raskesse staadiumisse. See tuleb võtta võimalikult kiiresti pärast positiivset COVID-19 testi ja viie päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist. Siiski ei saa seda pidada vaktsineerimise asendajaks, seetõttu tuleks vaktsineerimist jätkata. 

Paxlovid (PF-07321332) aga pärsib viiruse proteaasi SARS-CoV-2-3CL proteaasi, ensüümi, mida koroonaviirus vajab paljunemiseks. Seda kasutatakse kas üksi või kombinatsioonis väikese annuse ritonaviiriga.  

Ritonaviir on HIV proteaasi inhibiitor, seda manustatakse tavaliselt koos teiste proteaasi inhibiitoritega osana väga aktiivsest HIV-i retroviirusevastasest ravist, kuna see pärsib partnerravimi metabolismi maksas.  

Põhineb 2./3. faasi EPIC-HR (proteaasi inhibeerimise hindamine COVID-19 jaoks kõrge riskiga patsientidel) vaheanalüüsil.10 Randomiseeritud topeltpime uuring COVID-19-ga täiskasvanud patsientidega, kellel on suur risk progresseeruda raskeks haiguseks, näitas Paxlovidi patsientide COVID-89-ga seotud hospitaliseerimise või surma risk 19% vähem võrreldes platseeboga. ravida kolme päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist. Paxlovidiga seotud kõrvaltoimed olid võrreldavad platseeboga ja väga kerged. 

Paxlovidi teine ​​eelis on see, et sellel on tugev in vitro viirusevastane toime tsirkuleerivate probleemsete variantide (VOC) ja ka teiste tuntud koroonaviiruste vastu. Seega on Paxlovidi potentsiaali kasutada mitut tüüpi koroonaviirusnakkuste raviks.  

Ei lähe kaua aega, kui näeme Paxlovidi heakskiitu ja COVID-19 vastases võitluses raviainet. 

Kui Molnupiraviir on nukleosiidi analoog, mis häirib viiruse RNA replikatsiooni, siis Paxlovid on koronaviiruse replikatsiooniks vajaliku ensüümi 3CL proteaasi inhibiitor. 

Mõlema suukaudse viirusevastase ravimi puhul tõstatatakse peamised küsimused nende tõhususe, ohutuse, olemasolevate ja tulevaste variantide vastu või mitte, nende ravimite suhtes resistentsuse kujunemise ja nende kättesaadavuse üle vaesemates riikides.11. Kuigi nii Molnupiraviril kui ka Paxlovidil on esimesele kolmele küsimusele head vastused, on oluline analüüsida inimesi, kes ei allu kummalegi ravimile, et välistada viirusresistentsus ning jälgida ka inimesi, kellel on nõrk immuunsüsteem ja kellele neid manustatakse. ravimid COVID-19 raviks. Lisaks viirusresistentsusele on nende ravimite kättesaadavus kolmanda maailma riikidele suureks ohuks pandeemia vähendamisele, kuna need riigid ei pruugi olla suutelised sama raha lubama, nt ravi Molnupiraviriga maksab 700 USA dollarit patsiendi kohta, samas kui Paxlovidi ravi jääb alles näha, kuid võib olla samas pallipargis. Teine väljakutse võib olla see, et rikkamad ja jõukamad riigid võivad hakata koguma doose oma elanikkonna jaoks, muutes juurdepääsu kõigile keeruliseks. Isegi kui see ravim (molnupiraviir) vaesematele riikidele kättesaadavaks tehakse, ei pruugi neil olla diagnostilist suutlikkust ravida patsiente molnupiraviriga haiguse varases staadiumis, kui ravi võib olla kõige tõhusam.12

Sellegipoolest näib neil kahel uudsel viirusevastasel ravimil COVID-19 ravis tohutu potentsiaal ja need võivad aidata pandeemia peatset lõppu kiirendada, jättes COVID-19 endeemiliseks haiguseks, millel on vähe mõju. 

***

viited:  

  1. WHO Euroopa 2021. Avaldus – värskendus COVID-19 kohta: Euroopa ja Kesk-Aasia taas pandeemia keskmes. Postitatud 4. novembril 2021. Veebis saadaval siin  
  1. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE jt. Mõõduka kuni raske respiratoorse COVID-19 ravi: tasuvusanalüüs. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 
  1. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. COVID-19 viirusevastane ravi: värskendus. Turk J Med Sci. 2021, 15. august. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  
  1. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Molnupiraviirist põhjustatud SARS-CoV-2 mutageneesi mehhanism. Nat Struct Mol Biol. 28, 740–746 (2021). Avaldatud: 11. august 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 
  1. Malone, B., Campbell, EA Molnupiraviir: katastroofi kodeerimine. Nat Struct Mol Biol. 28, 706–708 (2021). Avaldatud: 13. september 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 
  1. Soni R. 2021. Molnupiraviir: Mängu muutev suukaudne pill COVID-19 raviks. Teaduslik eurooplane. Avaldatud 5. mail 2021. Veebis saadaval aadressil http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  
  1. Painter W., Holman W. jt, 2021. Molnupiraviri, SARS-CoV-2 vastase toimega uudse laia spektriga suukaudse viirusevastase aine inimohutus, taluvus ja farmakokineetika. Antimikroobsed ained ja keemiaravi. Avaldatud veebis 19. aprillil 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  
  1. ClinicalTrial.gov 2021. Juhuslik, topeltpime, platseebokontrollitud, esmakordne inimeste uuring, mille eesmärk on hinnata EIDD-2801 ohutust, talutavust ja farmakokineetikat pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04392219. Internetis saadaval aadressil https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Sissepääs 20. aprillil 2021. 
  1. Ühendkuningriigi valitsus 2021. Pressiteade – esimene suukaudne viirusevastane ravim COVID-19 jaoks, Lagevrio (molnupiraviir), mille on heaks kiitnud MHRA. Avaldatud 4. novembril 2021. Veebis saadaval aadressil https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   
  1. Pfizer 2021. Uudised – Pfizeri uudne COVID-19 suukaudse viirusevastase ravi kandidaat vähendas EPIC-HR uuringu 89./2. faasi vaheanalüüsis haiglaravi või surma riski 3%. Postitatud 05. novembril 2021. Saadaval Internetis siin 
  1. Ledford H., 2021. COVID-i viirusevastased pillid: mida teadlased ikka veel teada tahavad. Loodusuudiste selgitaja. Avaldatud 10. novembril 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 
  1. Willyard C., 2021. Kuidas viirusevastased tabletid molnupiraviir COVID-i narkojahis edu saavutasid. Loodusuudised. Avaldatud 08. oktoobril 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

*** 

Telli meie uudiskiri

Värskeimate uudiste, pakkumiste ja eriteadetega.

Kõige populaarsemad artiklid

Mälestame Higgsi bosonikuulsuse professorit Peter Higgsi 

Briti teoreetiline füüsik professor Peter Higgs, kes on tuntud ennustamise poolest...

Scientific European – Sissejuhatus

Scientific European® (SCIEU)® on igakuine populaarteaduslik ajakiri...

Ukraina kriis: tuumakiirguse oht  

Zaporižžija tuumaelektrijaamas (ZNPP) teatati tulekahjust...
- Reklaam -
94,263Fännidnagu
47,622järgijaidjärgima
1,772järgijaidjärgima
30AbonentideSoovin uudiskirja