Kas Mercki Molnupiravir ja Pfizeri Paxlovid, kaks uut viirusevastast ravimit COVID-19 vastu, võivad pandeemia lõppu kiirendada?

Molnupiraviir, maailma esimene suukaudne ravim COVID-19 vastu (mille on heaks kiitnud MHRA, Ühendkuningriik), koos tulevaste ravimitega nagu Paxlovid ja jätkuva vaktsineerimiskampaaniaga on tekitanud lootust, et COVID-19 pandeemia võib peagi lõppeda ja elu normaalseks muuta. Molnupiraviir (Lagevrio) on laia toimespektriga ravim, mis on oma toimemehhanismi tõttu efektiivne paljude koronaviiruste, sealhulgas lenduvate orgaaniliste ühendite (LOÜ-de) vastu. Nende suukaudsete ravimite peamised eelised on see, et need vähendavad intensiivravi ja haiglaravi kulusid (kuna neid saab võtta suu kaudu ka väljaspool haiglat), vähendades seeläbi tervishoiusüsteemi ja ressursside koormust, peatades haiguse kliinilise progresseerumise raskeks, kui neid võetakse õigeaegselt (viie päeva jooksul pärast haiguse algust) ja ennetades surmajuhtumeid, ning on tõhusad paljude koronaviiruste, sealhulgas lenduvate orgaaniliste ühendite vastu.

COVID-19 pandeemia on alates 5. aasta märtsist nõudnud üle 2020 miljoni inimelu, üle 252 miljoni juhtumi üle maailma ning sellega on kaasnenud enneolematu finants- ja majanduskoormus.  

Vaktsiinide erakorralise loa kasutuselevõtt koos ülimassiivse vaktsineerimisega on vähendanud suremust märkimisväärselt, umbes 10%-ni vaktsineerimiseelsel ajal täheldatust. Siiski ei paista pandeemia olevat kaugeltki lõpu lähedal, nagu ilmneb tabelis I nimetatud andmetest.  

Tegelikult näib mitmes riigis praegu olevat kolmas laine. COVID-19 juhtumid kogu Euroopas on hakanud saavutama rekordtaseme, muutes piirkonna pandeemia epitsentriks. Viimase paari nädala jooksul on Euroopas ja Kesk-Aasias COVID-19 juhtumite arv suurenenud vastavalt 6% ja 12%. Viimase kuu jooksul on piirkonnas uute COVID-19 juhtumite arv suurenenud enam kui 55%, mis moodustab 59% kõigist juhtumitest maailmas ja 48% teatatud surmajuhtumitest.1 Olukord Kesk- ja Ida-Euroopa riikides, nagu Rumeenia, Bulgaaria, Ukraina jne ^, on veelgi keerulisem madala vaktsineerimise määra tõttu võrreldes Lääne-Euroopaga.

Olukord USA-s pole kaugeltki rahuldav. Hiinas on meedia teateid Pekingi piiramisest, mis on ettevaatusabinõuna haiguspuhangute vastu mitmes riigi provintsis. Vaatamata saavutatud vaktsineerimise tasemele, kui need praegused suundumused viitavad, ei paista olevat mingit garantiid, et ülejäänud maailma piirkondades ei tekiks sarnast olukorda, nagu me praegu näeme Euroopas ja Kesk-Aasias. lähitulevikus. 

Selle taustal omandavad hiljutised teated kahe uue COVID-19 vastase viirusevastase tableti (Mercki Molnupiraviri ja Pfizeri Paxlovidi) kliiniliste uuringute julgustavate tulemuste kohta ning sellele järgnenud Molnupiraviri kiire heakskiitmine Ühendkuningriigis uue suukaudselt saadava teise ravimina. kaitse (pärast vaktsineerimist) hiljuti diagnoositud juhtude puhul haiguse sümptomite progresseerumise vastu, vältides sellega haiglaravi või isegi surma vajadust.  

Praegused lähenemisviisid pandeemiaga toimetulemiseks  

Koronaviirustel esineb replikatsiooni ajal märkimisväärselt palju vigu (nende polümeraaside korrektuuri nukleaasi aktiivsuse puudumise tõttu), mis jäävad korrigeerimata ja akumuleeruvad, et toimida variatsiooni allikana. Mida rohkem edastatakse, seda rohkem on replikatsioonivigu ja genoomis kuhjuvaid mutatsioone, mis viivad uute variantide evolutsioonini. Seetõttu on sotsiaalsed piirangud leviku piiramiseks olulised nii uute juhtumite ennetamiseks kui ka uute variantide tekke ennetamiseks. Siiani on vaktsineerimine näidanud suurt lubadust haigussümptomite ennetamisel ja progresseerumise raskusastmeni, mis nõuab haiglaravi. Kõrge vaktsineerimismääraga riikides, nt Ühendkuningriigis, langeb suremus umbes 10%-ni varasemate lainete ajal nähtuga võrreldes. Siiski vajab suur hulk inimesi haiglaravi.  

^{Kergete kuni raskete juhtude korral on proovitud mitmesuguseid lähenemisviise. Mõõdukalt rasked juhud vajavad hapnikutoetust, rasked juhud aga intubatsiooni koos intensiivraviga. Deksametasoon on osutunud kõige kulutõhusamaks raskete haiglaravi juhtude korral. Viirusevastane ravim remdesivir näib olevat tõhus, kuid kulukas, mistõttu on ebatõenäoline, et see oleks COVID- 19} kulutõhus ravi.

COVID-19 viirusevastased ravimid jagunevad kolme rühma (vt ülaltoodud II tabeli punkti nr 1). Esimesse rühma kuuluvad sellised ravimid nagu Umifenoviir (mida kasutatakse praegu gripi raviks Venemaal ja Hiinas), mis pärsivad viiruse sisenemist inimese rakkudesse, samas kui teise rühma kuuluvad viiruse RNA inhibiitorid, nagu Remdesivir, Favipiravir ja Molnupiravir, toimivad konkureerivate nukleosiidide analoogidena. põhjustada mitmeid mittesenss-mutatsioone (RNA mutagenees), häirides seeläbi viiruse replikatsiooni. Kolmas rühm on viiruse proteaasi inhibiitorid, nagu lopinaviir/ritonaviir, PF-07321332 ja PF-07304814, mis blokeerivad viiruse proteaasi ensüümi, takistades seeläbi viirustel uute viiruste teket, vähendades seega viiruskoormust.  

Vaatamata mitmele varasemale gripiepideemia episoodile ja kahele hiljutisele koroonaviiruse puhangule (2003. aasta puhang Hiinas, mille põhjuseks oli SARS-CoV ja 2012. aasta MERS-puhang), oli päevavalgust näinud ainult üks viirusevastane ravim (Remdesivir) ja see võib olla mõnest aidata praeguse pandeemia korral, kuigi see töötati algselt välja C-hepatiidi ja Ebola raviks. Remdesivir oli abiks raskete sümptomitega COVID-19 patsientide ravimisel haiglatingimustes, kuid see on väga kulukas ja seetõttu ei paku see taskukohast kulutõhusat ravi. 

Tunni vajadus on ravimid, mis suudavad peatada uute COVID-19 juhtumite kliinilise progresseerumise sümptomiteta kuni kerge kuni mõõduka või raske raskuseni, minimeerides sellega haiglaravi vajaduse ja ennetades COVID-iga seotud surmajuhtumeid.  

Molnupiraviir ja PF-07321332, kaks viirusevastast ravimit, näitavad lubadust peatada asümptomaatiliste või kergete haigusjuhtude kliinilise progresseerumise  

Koronaviirused kasutavad oma RNA genoomi replikatsiooniks ja transkriptsiooniks RNA-sõltuvat RNA polümeraasi (RdRp), mis teeb RdRp-st olulise sihtmärgi koronaviiruste vastaste viirusevastaste ravimite ^jaoks.

Molnupiraviir, viirusliku RNA polümeraasi inhibiitor, mis on viiruslikust RNA-st sõltuv RNA polümeraas, mis põhjustab mitmeid mitte-senss-mutatsioone ja kutsub esile RNA mutageneesi. See suurendab viirusliku RNA mutatsioonide sagedust ja kahjustab SARS-CoV-2 replikatsiooni. See pärsib viiruse replikatsiooni mehhanismi abil, mida tuntakse kui „letaalset mutageneesi“. Molnupiraviir häirib SARS-CoV-2 genoomi replikatsiooni täpsust ja takistab viiruse paljunemist, soodustades vigade akumuleerumist protsessis, mida nimetatakse „veakatastroofiks“ ^4,5.

Ridgeback Therapeuticsi ja MSD (Merck) poolt kaubanimega Lagevrio välja töötatud molnupiraviir on ß-D-N4-hüdroksütsütidiini eelravim ning on näidatud, et see vähendab viiruse replikatsiooni 100 000 korda hiirtel, kellele on konstrueeritud inimese kopsukude6 ^. Tuhkrute puhul ei vähendanud molnupiraviir mitte ainult sümptomeid, vaid viis ka viiruse nullülekandeni 24 tunni jooksul6 ^. Molnupiraviir oli hästi talutav ilma oluliste kõrvaltoimeteta randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, esimeses inimesel uuringus, mille eesmärk oli hinnata ravimi ohutust, talutavust ja farmakokineetikat pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele kokku 130 isikule7,8 ^. II/III faasi kliinilistes uuringutes leiti, et Lagevrio on efektiivne kerge kuni mõõduka COVID-19-ga riskirühma kuuluvate mittehaiglaravil olevate täiskasvanute haiglaravi või surma riski vähendamisel 50% ^võrra9 . Lagevrio on seega maailma esimene heakskiidetud viirusevastane ravim, mida saab manustada suu kaudu, mitte intravenoosselt. See on oluline, kuna seda saab manustada haiglaväliselt, enne kui COVID-19 on progresseerunud raskesse staadiumisse. Seda tuleks võtta võimalikult kiiresti pärast positiivset COVID-19 testi ja viie päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist. Seda ei saa aga pidada vaktsineerimise asendajaks, seega peaks vaktsineerimiskampaania jätkuma.

Paxlovid (PF-07321332) aga pärsib viiruse proteaasi SARS-CoV-2-3CL proteaasi, ensüümi, mida koroonaviirus vajab paljunemiseks. Seda kasutatakse kas üksi või kombinatsioonis väikese annuse ritonaviiriga.  

Ritonaviir on HIV proteaasi inhibiitor, seda manustatakse tavaliselt koos teiste proteaasi inhibiitoritega osana väga aktiivsest HIV-i retroviirusevastasest ravist, kuna see pärsib partnerravimi metabolismi maksas.  

II/III faasi EPIC-HR (COVID-19 proteaasi inhibeerimise hindamine kõrge riskiga patsientidel) ¹⁰ randomiseeritud topeltpimeuuringu vaheanalüüsi põhjal, milles osalesid haiglaravil mitteolevad täiskasvanud COVID-19-ga patsiendid, kellel on suur risk raske haiguse progresseerumiseks, näitas Paxlovid, et kolme päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist ravitud patsientidel vähenes COVID-19-ga seotud hospitaliseerimise või surma risk 89% võrreldes platseeboga. Paxlovidiga seotud kõrvaltoimed olid võrreldavad platseeboga ja väga kerged.

Paxlovidi teine ​​eelis on see, et sellel on tugev in vitro viirusevastane toime tsirkuleerivate probleemsete variantide (VOC) ja ka teiste tuntud koroonaviiruste vastu. Seega on Paxlovidi potentsiaali kasutada mitut tüüpi koroonaviirusnakkuste raviks.  

Ei lähe kaua aega, kui näeme Paxlovidi heakskiitu ja COVID-19 vastases võitluses raviainet. 

Kui Molnupiraviir on nukleosiidi analoog, mis häirib viiruse RNA replikatsiooni, siis Paxlovid on koronaviiruse replikatsiooniks vajaliku ensüümi 3CL proteaasi inhibiitor. 

Mõlema suukaudse viirusevastase ravimi puhul kerkivad peamised küsimused ümber nende efektiivsuse, ohutuse, selle, kas need toimivad olemasolevate ja tulevaste variantide vastu, resistentsuse tekke nende ravimite suhtes ja nende kättesaadavuse vaesematele riikidele ^11. Kuigi nii Molnupiraviir kui ka Paxlovid vastavad esimesele kolmele küsimusele hästi, on oluline analüüsida inimesi, kes ei reageeri kummalegi ravimile, et välistada viirusresistentsus, ning jälgida ka nõrga immuunsüsteemiga inimesi, kellele manustatakse neid ravimeid COVID-19 raviks. Lisaks viirusresistentsusele kujutab nende ravimite kättesaadavus kolmanda maailma riikidele endast suurt ohtu pandeemia leevendamisele, kuna need riigid ei pruugi seda endale lubada, näiteks Molnupiraviiri ravi maksab 700 USA dollarit patsiendi kohta, samas kui Paxlovidi ravi on veel nägemata, kuid võib olla samas suurusjärgus. Teine väljakutse võib olla see, et rikkamad ja jõukamad riigid võivad hakata oma elanikkonna jaoks annuseid varuma, muutes juurdepääsu kõigile raskeks. Isegi kui ravim (molnupiraviir) tehakse vaesematele riikidele kättesaadavaks, ei pruugi neil olla diagnostilist võimekust patsientide ravimiseks molnupiraviiriga haiguse varases staadiumis, mil ravi võiks olla kõige ^tõhusam12.

Sellegipoolest näib neil kahel uudsel viirusevastasel ravimil COVID-19 ravis tohutu potentsiaal ja need võivad aidata pandeemia peatset lõppu kiirendada, jättes COVID-19 endeemiliseks haiguseks, millel on vähe mõju. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/2111151

***

viited:  

1. WHO Euroopa 2021. Avaldus – värskendus COVID-19 kohta: Euroopa ja Kesk-Aasia taas pandeemia keskmes. Postitatud 4. novembril 2021. Veebis saadaval siin  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE jt. Mõõduka kuni raske respiratoorse COVID-19 ravi: tasuvusanalüüs. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. COVID-19 viirusevastane ravi: värskendus. Turk J Med Sci. 2021, 15. august. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Molnupiraviirist põhjustatud SARS-CoV-2 mutageneesi mehhanism. Nat Struct Mol Biol. 28, 740–746 (2021). Avaldatud: 11. august 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiraviir: katastroofi kodeerimine. Nat Struct Mol Biol. 28, 706–708 (2021). Avaldatud: 13. september 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiraviir: Mängu muutev suukaudne pill COVID-19 raviks. Teaduslik eurooplane. Avaldatud 5. mail 2021. Veebis saadaval aadressil http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W. jt, 2021. Molnupiraviri, SARS-CoV-2 vastase toimega uudse laia spektriga suukaudse viirusevastase aine inimohutus, taluvus ja farmakokineetika. Antimikroobsed ained ja keemiaravi. Avaldatud veebis 19. aprillil 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Juhuslik, topeltpime, platseebokontrollitud, esmakordne inimeste uuring, mille eesmärk on hinnata EIDD-2801 ohutust, talutavust ja farmakokineetikat pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04392219. Internetis saadaval aadressil https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Sissepääs 20. aprillil 2021. 

9. Ühendkuningriigi valitsus 2021. Pressiteade – esimene suukaudne viirusevastane ravim COVID-19 jaoks, Lagevrio (molnupiraviir), mille on heaks kiitnud MHRA. Avaldatud 4. novembril 2021. Veebis saadaval aadressil https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Uudised – Pfizeri uudne COVID-19 suukaudse viirusevastase ravi kandidaat vähendas EPIC-HR uuringu 89./2. faasi vaheanalüüsis haiglaravi või surma riski 3%. Postitatud 05. novembril 2021. Saadaval Internetis siin 

11. Ledford H., 2021. COVID-i viirusevastased pillid: mida teadlased ikka veel teada tahavad. Loodusuudiste selgitaja. Avaldatud 10. novembril 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Kuidas viirusevastased tabletid molnupiraviir COVID-i narkojahis edu saavutasid. Loodusuudised. Avaldatud 08. oktoobril 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***